Millones de estadounidenses recurren a la difenhidramina, el ingrediente activo de Benadryl, ZzzQuil y una docena de analgésicos genéricos «PM», cada vez que no pueden conciliar el sueño. Es el auxiliar del sueño de venta libre más utilizado en el país: barato, fácilmente disponible y aparentemente inofensivo. Pero un nuevo estudio preclínico publicado como preprint en bioRxiv esta semana sugiere que tomar difenhidramina cada noche podría en realidad estar degradando la calidad del sueño en lugar de restaurarla, y que este efecto podría ser especialmente problemático para las personas que viven con la enfermedad de Alzheimer.
Investigadores del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental y de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill evaluaron la dosificación crónica de difenhidramina (DPH) en un modelo de ratón bien establecido de la enfermedad de Alzheimer, denominado línea 5XFAD. Sus hallazgos pintan un cuadro preocupante: el fármaco fragmenta el sueño profundo, produce un efecto de sedación diurna que no es reparador, y no corrige ninguno de los déficits de sueño ya presentes en los ratones modelo de Alzheimer.
Lo que encontró el estudio
El equipo implantó registradores telemétricos continuos de EEG/EMG en ratones 5XFAD (n=16) y controles de tipo salvaje (n=14), todas hembras de cinco meses de edad. Registraron una línea base de 24 horas, luego administraron 10 mg/kg de difenhidramina cada día al inicio del ciclo de luz (ZT0) durante un mes, seguido de un registro de 48 horas durante la dosificación continua.
El resultado más llamativo fue una fragmentación significativa del sueño NREM2. Para entender por qué esto importa, ayuda saber un poco sobre cómo se estructura el sueño. Cuando nos dormimos, primero entramos en NREM1, una etapa ligera y transicional que a menudo se experimenta como una sensación de adormecimiento. Luego el cerebro pasa a NREM2, una etapa más profunda y consolidada caracterizada por husos del sueño y complejos K, que es crítica para el procesamiento de la memoria y la restauración cognitiva. Aún más profundo está el NREM3 (sueño de ondas lentas), y luego el REM, la etapa de los sueños.
Tanto en los ratones 5XFAD como en los controles sanos, la difenhidramina crónica fragmentó el NREM2 en episodios más cortos. En lugar de períodos largos y estables de sueño profundo y reparador, los ratones experimentaron episodios de NREM2 fragmentados que nunca se consolidaron por completo. Este patrón se asemeja a lo que los investigadores del sueño llaman insomnio de mantenimiento del sueño en humanos: puede conciliar el sueño bien, pero no puede permanecer en las etapas profundas el tiempo suficiente para obtener todos los beneficios.
Además, el fármaco aumentó la duración total de NREM1 y REM durante la fase activa (vigilia). En ratones que se supone deben estar despiertos y activos, la difenhidramina los empujó hacia un sueño más ligero e incluso a episodios de REM. Eso es el análogo animal de la somnolencia y sedación diurnas en humanos. El fármaco no estaba proporcionando sueño de calidad por la noche; estaba repartiendo sueño de baja calidad a lo largo de todo el día.
El sueño del Alzheimer ya estaba alterado, y la DPH lo empeoró
Los ratones 5XFAD ya mostraban signos de alteración del sueño al inicio. Pasaban más tiempo en NREM1 y tenían episodios más cortos de NREM2 y REM en comparación con sus contrapartes sanas. Estos son los tipos de déficits en la arquitectura del sueño que los clínicos observan en pacientes con enfermedad de Alzheimer: sueño más fragmentado, menos sueño profundo y más siestas diurnas.
Uno podría esperar que un sedante como la difenhidramina pudiera al menos normalizar algunos de estos déficits. No fue así. En lugar de rescatar a los ratones modelo de Alzheimer de su sueño fragmentado, la DPH crónica empeoró la fragmentación del NREM2 de manera mensurable. El fármaco añadió una capa extra de alteración del sueño sobre el daño ya causado por la enfermedad.
Este hallazgo es especialmente preocupante porque la difenhidramina es un antihistamínico de primera generación con potentes propiedades anticolinérgicas. Los fármacos anticolinérgicos bloquean la acetilcolina, un neurotransmisor esencial para la memoria, el aprendizaje y la regulación normal del sueño. El uso a largo plazo de medicamentos anticolinérgicos se ha relacionado en estudios epidemiológicos con un mayor riesgo de demencia. El estudio actual plantea la pregunta mecanicista: ¿podría la alteración crónica del sueño ser parte de la vía que conecta el uso de anticolinérgicos con el deterioro cognitivo?
Limitaciones a tener en cuenta
Este es un preprint, lo que significa que aún no ha sido sometido a revisión por pares. El trabajo proviene de un grupo respetado del NIH y UNC Chapel Hill, y los métodos son rigurosos, pero las conclusiones deben leerse como provisionales hasta que se complete la revisión formal.
El estudio utilizó solo ratones hembra; las diferencias sexuales en la farmacología del sueño están bien documentadas y los resultados pueden no generalizarse a los machos. El sueño de los ratones no es el sueño humano. Si bien la arquitectura básica del NREM y el REM se conserva en todos los mamíferos, el momento, la duración y los roles funcionales difieren. Una dosis de 10 mg/kg en ratones no se traduce directamente a la dosificación humana.
Y, lo que es importante, se trató de una dosificación crónica diaria durante un mes en animales relativamente jóvenes. El equivalente humano sería tomar difenhidramina o un producto PM que contenga DPH cada noche durante años, que es exactamente el patrón que siguen muchos adultos mayores.
En resumen
La difenhidramina funciona como sedante. Producirá somnolencia. Pero la sedación no es sueño. Lo que el cerebro necesita es una arquitectura del sueño adecuadamente estructurada y consolidada que alterne sueño ligero, etapas NREM profundas y REM en las proporciones correctas. Este estudio se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que los sedantes anticolinérgicos pueden producir la apariencia de sueño sin proporcionar su sustancia, y que este desajuste podría ser particularmente dañino para cerebros ya vulnerables a enfermedades neurodegenerativas.
La próxima vez que recurra a un analgésico PM o a un medicamento para el resfriado nocturno por tener problemas para dormir, vale la pena considerar que el ingrediente activo podría ser parte del problema, no de la solución. Una mejor higiene del sueño, la terapia cognitivo-conductual para el insomnio y los enfoques basados en melatonina pueden ofrecer más beneficios con menos riesgos, especialmente para los adultos mayores preocupados por la salud cognitiva.
Fuente
Copeland MH, Youngstrom DE, Konrad KS, Diering GH, Letsinger AC, Aksu LR, Yakel JL, Cushman JD. Diphenhydramine Disrupts Sleep Architecture in 5XFAD Alzheimer’s Disease Model and Wild-Type Mice. bioRxiv 2026. DOI: 10.64898/2026.07.22.739929. Publicado el 27 de julio de 2026. Trabajo del gobierno de EE. UU., licencia CC0.
Traducido por Alessandra