CREB1成为慢性睡眠剥夺与焦虑之间的分子纽带
携带促进CREB1基因表达遗传变异的人群患焦虑症的风险高出28%，一项结合三条独立证据链的新研究显示。该发现发表在《神经心理药理学与生物精神病学进展》上，将CREB1定位为慢性睡眠剥夺与病理性焦虑之间的核心分子桥梁，而炎症可能是其中的中间环节。
转录组筛选
由海南医科大学白祝江及其同事领导的研究团队，首先重新分析了来自失眠症患者和焦虑症患者的公共基因表达数据集。他们寻找在这两种情况下表达失调的基因，认为共享的分子特征可能揭示共同的生物学通路。
筛选结果显示，失眠和焦虑共有37个差异表达基因。当团队对这组基因进行富集分析时，信号是明确的：这些基因显著富集于炎症相关的生物过程。这一计算发现为团队在实验室中测试这一联系奠定了基础。
实验模型
为了探究因果关系，研究人员采用了大鼠慢性睡眠剥夺模型。长期睡眠剥夺的大鼠在杏仁核（大脑中恐惧和情绪处理的核心区域）中显示出炎症标志物（包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6））的显著增加。
通过Iba1表达测量的小胶质细胞活化也升高了。除了普遍炎症外，团队还追踪了特定的信号蛋白。磷酸化NF-κB p65、磷酸化ERK1/2和磷酸化CREB1的水平在睡眠剥夺动物的杏仁核中均显著升高。总CREB1蛋白保持不变，表明睡眠剥夺驱动的是CREB1的翻译后激活，而非其总体丰度的变化。
团队还观察到脑源性神经营养因子（BDNF）和趋化因子受体CXCR4的增加，他们将其确定为连接睡眠剥夺与CREB1激活的潜在上游神经免疫候选因子。由于数据限制，CXCR4无法在研究中的人类遗传学部分进行进一步测试。
遗传学证据
最引人注目的证据来自孟德尔随机化，这是一种利用天然存在的基因变异作为工具变量来估计因果效应的遗传流行病学技术。团队使用了来自eQTLGen联盟的CREB1表达数量性状位点（eQTL）和来自芬兰大型生物库FinnGen的结果数据。
基因预测的CREB1表达升高与焦虑风险增加28%相关（比值比1.28，95%置信区间1.06~1.54，p = 0.0089）。由于遗传变异在受孕时即已固定，且不易受到生活方式或环境因素的混杂影响，孟德尔随机化比单纯的观察性研究提供了更强的因果关联证据。
重要性
慢性睡眠剥夺影响着全球约三分之一的成年人，并且是焦虑症（全球最常见的精神健康状况类别）的确定风险因素。然而，将睡眠不足与焦虑加剧联系起来的分子机制此前仍不清楚。
转录组、实验和遗传学证据在CREB1上的汇聚提供了一个机制性解释。该蛋白质是一种转录因子，调节参与神经可塑性、应激反应和炎症的基因表达。本研究提示，慢性睡眠剥夺触发杏仁核中涉及CXCR4、NF-κB信号和ERK磷酸化的神经免疫级联反应，最终导致CREB1活化和促进焦虑的下游变化。
如果得到证实，这些发现可能指向新的治疗靶点。调节CREB1活性或中断上游炎症级联反应的药物，有一天可能为因睡眠紊乱而焦虑的患者提供新的选择。
局限性
孟德尔随机化可以提示因果关系，但无法在分子水平上证明。eQTL数据反映的是血液中的CREB1表达，而非脑组织中的直接表达，且FinnGen队列主要为欧洲血统，这限制了普适性。CXCR4假说虽然在生物学上是合理的，但无法用人类遗传数据进行测试，仅得到啮齿类动物实验的支持。需要在更多队列中进行重复研究和直接的脑组织研究。
结论
三条汇聚的证据线指出CREB1激活是慢性睡眠剥夺与焦虑之间的分子纽带，炎症是关键中介因子。这一发现为理解睡眠不足如何重塑脑回路开辟了新途径，并提出了针对这一通路进行治疗的潜在可能性。
来源
Bai Z, Ye W, Chen Z, Shen W, Sun Z. CREB1 mediates chronic sleep deprivation-induced anxiety via neuroimmune mechanisms. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2026. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2026.111827. PMID: 42419627.
婷 翻译