射血分数降低型心力衰竭（HFrEF），即心脏左心室无法有效泵血的一种病症，尽管药物治疗取得了进展，但仍然是主要的治疗挑战。哈尔滨医科大学的研究人员已经确定了驱动该疾病根源的病理性心脏重塑的分子机制：一种名为Bclaf1的剪接因子劫持了细胞的RNA加工机制，过度产生有害蛋白质。
发表在《Nature Communications》上的这些发现将Bclaf1/Srsf2/Hand2剪接通路定义为HFrEF的关键驱动因子，并为此病症提出了一类新的治疗靶点。
机制
由杨洋、杨宝峰、吕延杰和潘振伟（哈尔滨医科大学药理学系）领导的团队首先检查了人类心脏组织。在HFrEF患者的心肌中，他们发现Bclaf1（B细胞淋巴瘤2相关转录因子1）与健康心脏相比显著升高。在压力超负荷诱导的心力衰竭小鼠模型中也观察到了同样的升高。
当研究人员对小鼠进行基因改造，使其在心肌细胞中特异性过表达Bclaf1时，这些动物出现了病理性肥大（心肌增大）和收缩功能障碍，这是心力衰竭的标志。相反，当他们敲除Bclaf1基因或使用AAV9病毒载体递送靶向Bclaf1的RNA干扰构建体时，这些小鼠免受压力超负荷诱导的心力衰竭的影响。
分子机制涉及RNA剪接。Bclaf1直接与Srsf2（丝氨酸/精氨酸富集剪接因子2）相互作用，Srsf2是一种控制前信使RNA如何加工成成熟mRNA的蛋白质。Bclaf1-Srsf2复合物与Hand2（心脏和神经嵴衍生因子2）的前mRNA结合，提高其剪接效率，产生更多成熟的Hand2 mRNA，最终产生更多的Hand2蛋白。
Hand2是一种已知参与心脏发育的转录因子。在成体心脏中，其过度产生驱动适应不良性重塑，即HFrEF特征的相同病理性肥大和收缩功能障碍。
治疗窗口
该研究证明，在该级联反应的多个点进行干预可以恢复心脏功能。敲低Bclaf1可降低Hand2水平并减轻肥大。直接抑制Hand2产生类似的保护作用。在已确立的心力衰竭模型中，抑制任一靶点（Bclaf1或Hand2）均能部分逆转病理变化。
这一点值得注意，因为HFrEF疗法主要靶向神经激素通路（β受体阻滞剂、ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂），而非细胞内信号传导或基因调控。位于实际病理基因表达程序上游（剪接水平）的靶点提供了一种不同类型的干预点。
什么是HFrEF
射血分数降低型心力衰竭影响着大约一半的美国心力衰竭患者（约600万人）。其定义是射血分数，每次收缩从左心室泵出的血液百分比，为40%或更低，而健康心脏为50%至70%。患者会出现气短、疲劳、体液潴留和运动耐量降低。尽管进行了最优药物治疗，五年死亡率仍维持在约50%。
该病症与HFpEF（射血分数保留型心力衰竭）不同，后者心脏硬化而非衰弱。Bclaf1机制似乎对HFrEF特异；是否在HFpEF中发挥作用尚不清楚。
注意事项
该研究在小鼠中进行，并使用人体组织样本进行了验证。AAV9介导的Bclaf1敲低很有前景，但尚未在人体中进行测试。AAV9基因治疗载体已成功用于其他心脏疾病，值得注意的是，FDA批准的脊髓性肌萎缩症药物Zolgensma使用了相关的AAV9载体，但大规模心脏递送仍面临挑战。
该研究还显示人类HFrEF心肌中Bclaf1升高，但这是相关性，而非因果关系。仅从人体组织样本无法确定Bclaf1激活是疾病的主要驱动因素还是对心脏应激的继发性反应。
婷 翻译
披露：基于2026年发表在《Nature Communications》上的同行评审论文。DOI: 10.1038/s41467-026-75125-2。共同第一作者：杨洋、高海宇、陆颖、张英姿、杨萌。通讯作者：潘振伟、杨宝峰、吕延杰（哈尔滨医科大学）。