几十年来，阿尔茨海默病杀死神经元的机制一直令人沮丧地不完整。已知的细胞死亡途径，细胞凋亡、坏死性凋亡、铁死亡，可以解释部分神经元损失，但并非全部。相当一部分脑细胞似乎就这样消失了，没有留下任何清晰的分子特征来说明它们是如何死亡的。
伦敦国王学院的研究人员现在发现了一种以前未知的细胞死亡机制，他们称之为”核下垂”，据估计，这种机制解释了阿尔茨海默病中约18%至20%的神经变性，超出了正常衰老中所见的程度。这一发现发表在《自然通讯》上，填补了多年来困扰神经病理学家的空白，并确定了一个潜在的药物靶向途径来减缓神经变性。
核萎缩
核下垂，源自希腊语karyon（细胞核）和ptosis（下垂），描述了一种以细胞核逐渐萎缩和崩解为特征的细胞死亡形式。由伦敦国王学院英国痴呆症研究所的资深作者Manolis Fanto领导的团队分析了28名患者的大约3000个脑细胞，包括阿尔茨海默病病例、额颞叶痴呆（FTD）病例和健康老年对照组。
在阿尔茨海默病和FTD患者中，大约35%的额叶皮层细胞显示出核下垂的迹象。在健康老年对照组中，这一比例约为15%，表明这一途径在正常衰老中以低水平活跃，但在神经退行性疾病中被显著放大。
垂死细胞显示出萎缩的细胞核、结构蛋白渗入细胞质以及核物质释放到大型细胞外囊泡中。关键的是，它们没有显示caspase-3激活（细胞凋亡标志物）、PARP-1裂解（坏死性凋亡标志物）或质膜破裂（坏死标志物）。这是一个独特的细胞死亡程序。
分子机制
研究团队将这一途径追溯到p38 MAP激酶，一种已知会被蛋白毒性应激激活的应激反应酶。在阿尔茨海默病和FTD中，有毒蛋白质聚集体（如淀粉样蛋白-β和tau蛋白）的积累会激活p38 MAPK。激活的激酶随后直接磷酸化一种称为LaminB1的核结构蛋白的特定部位，丝氨酸391。
LaminB1是核纤层的组成部分，核纤层是赋予细胞核形状和结构完整性的蛋白质网络。Ser391位点的磷酸化使核纤层不稳定，导致细胞核萎缩并最终崩解。细胞不是通过激活程序性自杀级联反应而死亡，而是因为失去了其控制中心的物理完整性。
“我们能够阻止这一过程，”第一作者Rebecca Casterton说，她也在国王学院痴呆症研究所工作。在大鼠神经元和果蝇模型中，使用p38 MAPK抑制剂SB203580治疗，或表达LaminB1的非磷酸化突变体（S391A/T413A），阻止了核萎缩并减少了核下垂标志物。
为何重要
核下垂的发现具有重要意义，原因有几个。首先，它填补了一个机制空白：大约20%无法由细胞凋亡和其他已知途径解释的神经元损失现在有了一个候选机制。其次，它解释了为什么抗细胞凋亡药物在阿尔茨海默病试验中效果不佳，主要的细胞死亡机制可能不是细胞凋亡。
第三，也是最实际的，这一途径是可药物靶向的。p38 MAPK抑制剂已针对炎症性疾病开发，并正在其他适应症中进行临床试验。虽然这些药物并非设计为以治疗浓度穿过血脑屏障，但p38-LaminB1相互作用的结构数据，包括特定的磷酸化位点，为设计脑渗透性抑制剂提供了分子靶点。
该研究还在果蝇模型中发现了核下垂，表明这一途径在进化上是保守的。这意味着果蝇模型中的发现很可能转化为人类生物学，并为使用果蝇进行核下垂的高通量药物筛选打开了大门。
注意事项
人类数据是横断面和相关性数据，该研究在死后脑组织中识别出核下垂，但并未证明它是神经元损失的主要驱动因素。显示阻断核下垂可以恢复认知功能的小鼠模型实验将显著增强这一论点。p38 MAPK-LaminB1轴已在细胞和果蝇模型中得到证实，但相同的机制是否在人体神经元中体内运作仍有待用临床阶段抑制剂进行确认。
目前，核下垂加入了日益增长的受调控细胞死亡途径清单，其特点是核崩解而不伴有caspase激活。它在阿尔茨海默病中的作用使其成为一个值得追求的靶点。
披露：基于2026年《自然通讯》上一份经过同行评审的论文。DOI：10.1038/s41467-026-73802-w。开放获取。第一作者Rebecca Casterton，资深作者Manolis Fanto，伦敦国王学院英国痴呆症研究所。
婷 翻译