ルーヴェン・カトリック大学（KU Leuven）の研究者らは、脂肪肝疾患を有する大腸癌（CRC）患者は、「置換型」増殖パターンとして知られる浸潤性の肝転移を発症するリスクが有意に高いと、7月1日付の Nature に発表した研究で報告した。この発見は、脂肪症から脂肪酸酸化、MYC活性化、プロリン駆動コラーゲン合成に至る代謝軸を明らかにするものであり、既存の薬剤候補で標的化できる可能性がある。
肝転移を発症したCRC患者の予後は、転移巣が採用する2つの異なる組織病理学的増殖パターンのうちどれかによって大きく左右される。「置換型」転移（腫瘍細胞が周囲の肝実質に浸潤し置き換える）の患者の5年全生存率は44%未満であるのに対し、「被包型」（以前はデスモプラスチックと呼ばれた）転移（腫瘍が線維組織によって隔離される）の患者では73%である。この顕著な差にもかかわらず、置換型転移を特異的に標的とする承認済み治療法は存在しない。
脂肪肝との関連
VIB-KUルーヴェン癌生物学センターのSarah-Maria Fendtが率いるチームは、肝脂肪症（肝細胞への脂肪蓄積、一般に脂肪肝として知られる）が転移増殖パターンに影響を与える可能性があるかどうかを検討することから始めた。チームは未治療のCRC患者を分析し、脂肪肝のない患者と比較して、脂肪肝を有する患者では置換型転移の頻度が有意に高いことを見出した。
メカニズム的には、研究者らは多段階経路を通じてこの関連性を追跡した。脂肪症は肝臓での脂肪酸酸化を増加させ、その結果アセチルCoAレベルを上昇させる。この余剰アセチルCoAは、特定のリシン残基（K323）でMYCタンパク質のアセチル化を促進し、MYCを安定化させてその分解を防ぐ。安定化されたMYCは、P5CS（ALDH18A1）および関連酵素PYCR1とPYCR2を上方制御することにより、プロリン合成経路を活性化する。生成されたプロリンは、置換型転移が増殖に依存するI型コラーゲン（COL1A1）の産生を促進する。
この経路は連鎖反応であり、各段階が次の段階の条件を生み出す。脂肪肝が代謝燃料を供給し、転写因子を活性化し、アミノ酸代謝を再編成して、置換型転移の拡大に必要な足場を構築する。
軸を標的とする
研究者らは複数のアプローチでこの経路の重要性を検証した。患者由来オルガノイドおよびマウス異種移植モデルにおいて、化合物MYCi975によるMYCの薬理学的阻害は、被包型転移には影響を与えずに置換型転移の増殖を選択的に抑制した。P5CSまたはCOL1A1のノックダウンも同様に、置換型転移の形成と増殖を阻害した。
MALDI質量分析イメージングを用いた空間メタボロミクスにより、患者組織サンプル中の置換型転移には、被包型転移と比較してプロリン、コラーゲン、MYC、P5CSレベルが上昇していることが確認された。これは同一経路がヒトの疾患でも機能している証拠である。
臨床的意義
脂肪症と大腸癌がともに一般的な疾患であることから、この発見は注目に値する。非アルコール性脂肪肝疾患は、肥満およびメタボリックシンドロームの増加に伴い、世界の成人人口の約25〜30%が罹患していると推定される。CRCは世界で3番目に多く診断される癌であり、肝臓は最も頻度の高い遠隔転移部位である。
MYCがこの経路の中心的ノードとして同定されたことは特に重要である。MYCは直接的な薬剤標的化が非常に困難であることが知られているためである。しかし、P5CSやCOL1A1といったより従来型の薬剤標的である下流酵素の関与は、代替経路を提供する可能性がある。チームはまた、MYC阻害剤MYCi975が前臨床開発段階にあり、MYC阻害剤OMO-103（NCT04808362）の第I相臨床試験がヒトでのMYC標的化の概念実証を確立したことにも言及している。
限界
本研究の主要なメカニズム的証拠は、マウスモデルおよび患者由来オルガノイドからのものであり、前向き臨床試験からのものではない。患者データは横断的かつ相関的なものである。脂肪症はより多くの置換型転移と関連しているが、ヒトにおける直接的な因果関係は証明されていない。MYCi975のデータはマウス由来であり、この化合物がヒト患者で同様の選択性を示すかどうかは今後の検証が必要である。
さらに、本研究はCRC肝転移のみを対象とした。同じ脂肪肝-転移軸が肝臓に転移する他癌種（膵臓癌、乳癌、肺癌など）でも機能するかどうかは未解明の課題である。
開示：2026年7月1日付でNatureに掲載された査読付き論文に基づく。DOI: 10.1038/s41586-026-10686-2。上席著者S.-M. FendtはBlackBelt Therapeutics、Auron Therapeutics、Alesta Therapeuticsからの資金提供、ならびにAlesta、Fund+、Droia Venturesにおける顧問役割を報告している。
雅子 訳