约30%的老年人，尽管大脑中积累了阿尔茨海默症的斑块和缠结，却从未发展为痴呆症。尽管拥有着使其他人失去记忆和身份的相同病理，他们仍保持认知正常。这种现象被称为认知韧性，一直是阿尔茨海默症研究中最令人困惑的谜团之一。
荷兰神经科学研究所的研究人员7月3日在《细胞·干细胞》上发表的一项研究提供了新的答案。他们发现，关键不在于有韧性的大脑产生更多的新神经元，而在于它们拥有的未成熟神经元能够激活保护程序，帮助它们在损伤中存活并支持周围组织。
“这是一个非常大的拼图的一部分，”该研究所的课题组负责人、资深作者叶夫根尼娅·萨尔塔说。”绝不会只有一个因素能解释韧性。但了解是什么保护了这些大脑，最终可能会带来新的治疗策略。”
聚焦稀有细胞群体
海马体是大脑的记忆中心，也是被认为在整个生命周期中都能产生新神经元的少数区域之一，这一过程称为成体神经发生。但新生神经元非常稀少，在人体组织中进行研究在技术上具有挑战性。
由第一作者乔治亚·托索尼领导的团队开发了新的分析方法，专门用于检测荷兰脑库捐赠的人脑组织中的这些稀有细胞。他们检查了三组捐赠者：无阿尔茨海默病理的认知健康个体、患有痴呆症的阿尔茨海默患者，以及具有阿尔茨海默病理但仍保持认知正常的韧性个体。
“我们必须开发新的方法来找到这些细胞，”萨尔塔说。”它们非常稀少，所以我们真正聚焦到了我们预期它们所在的精确位置。”
这一策略取得了成功。未成熟神经元：尚未完全成熟的年轻细胞：在所有三组中都被发现，甚至在80岁以上的捐赠者中也是如此。仅这一点就值得注意，因为它证实了新神经元形成的潜力可持续到非常高龄。
质量胜于数量
韧性大脑与发展为痴呆症的大脑之间的关键区别不在于未成熟神经元的数量。韧性个体并没有显著更多的未成熟神经元。相反，区别在于细胞的行为方式。
转录谱分析显示，韧性大脑中的未成熟神经元激活了与细胞存活和损伤应对相关的基因程序。与患有痴呆症的阿尔茨海默大脑中的未成熟神经元相比，它们表现出更低水平的炎症和细胞死亡信号。
“在韧性个体中，这些细胞似乎激活了帮助它们存活和应对损伤的程序，”萨尔塔说。”我们还观察到与炎症和细胞死亡相关的信号较低。”
研究人员提出的解释是对成体神经发生在老化大脑中作用的思维转变。未成熟神经元可能不是替换丢失的神经元（传统观点），而是发挥支持性作用，维持周围海马组织的健康。
“可能不仅仅是关于替换丢失的神经元，”萨尔塔说。”可能是这些细胞支持周围组织，帮助大脑保持功能性和年轻态。它们可能像一个开始崩坏的花园中的一种肥料。”
韧性研究的转折点
这一发现为认知韧性的研究增添了新的维度，此前的研究主要集中于遗传因素、生活方式变量和保护性蛋白质的积累。未成熟神经元的活动：特别是细胞的生存和应激反应程序，而非它们的增殖：有助于韧性的观点，为治疗开发开辟了新途径。
与其试图刺激更多新神经元的产生：这在人脑中已被证明是困难的：治疗方法或许可以瞄准保护现有的未成熟神经元并支持其生存程序。这是一个更易实现的目标，因为它针对的是细胞中已经活跃的分子通路。
研究人员提醒说，他们无法观察这些细胞的实时活动；这项研究基于死后组织，提供的是快照而非动态视图。韧性也几乎肯定是多因素的。遗传背景、教育、认知参与、心血管健康和许多其他变量都被已知有所贡献。
“在这条轨迹的某处，存在一种决策点，”萨尔塔说。”一些人保持稳定，另一些人发展为痴呆症。我们想了解是什么驱动了这种差异。”
下一步是研究未成熟神经元如何与其他脑细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞和成熟神经元）通信以发挥其保护作用。理解这些相互作用可能揭示在阿尔茨海默病理面前维持海马健康的具体信号。
婷 翻译
来源： Tosoni G, Ayyildiz D, Snoeck S, et al. Transcriptional profiles of immature neurons in aged human hippocampus track Alzheimer’s pathology and cognitive resilience. Cell Stem Cell (2026). DOI: 10.1016/j.stem.2026.04.002