在COVID-19大流行中发挥关键作用的mRNA疫苗，以其惊人的速度和有效性取得了成功。但关于它们为何如此有效的分子细节，仍然出人意料地不完整。脂质纳米颗粒并非被动的递送载体，它本身就是一个强效佐剂。mRNA尽管经过核苷修饰，也并非免疫学上的沉默者。而这些知识空白之所以重要，是因为下一代mRNA疫苗，针对HIV、结核病、通用流感，将需要深思熟虑的免疫设计，而非仅仅依靠试错。
6月24日发表在《自然》杂志上的一篇综述，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Michela Locci和Norbert Pardi撰写，将COVID后的机制研究整合为合理设计mRNA疫苗的路线图。
LNP就是佐剂
自2020年以来出现的核心见解之一是，脂质纳米颗粒的作用远不止保护mRNA不被降解并将其运送到细胞中。2021年，Alameh及其同事表明，LNP通过诱导IL-6来驱动滤泡辅助性T细胞分化。2024年，Chaudhary及其同事确定了一种双重机制：LNP中可电离脂质的胺头基直接与Toll样受体4结合，激活MyD88和TRIF依赖性先天信号传导，同时通过CD1d呈递脂质抗原，可能激活恒定自然杀伤T细胞。LNP本身就是佐剂，其结构可以被调控。
Omo-Lamai及其同事在2025年表明，限制内体损伤感知可减少LNP触发的炎症，这表明内体逃逸的物理过程，而不仅仅是脂质化学，对佐剂信号有贡献。
mRNA并非沉默者
长期以来，人们一直认为核苷修饰，用假尿苷替代尿苷，使mRNA在免疫学上呈惰性。Karikó及其同事在2005年首次证明了这一点，该修饰已被用于所有获批的mRNA疫苗。但Castano及其同事在2025年的《细胞》杂志上证明，经过核苷修饰的mRNA本身会通过IRF3和IRF7驱动I型干扰素产生，而这种信号会塑造滤泡辅助性T细胞分化和B细胞反应。
I型干扰素信号对于CD8⁺ T细胞启动也至关重要，Li及其同事在2022年的《自然·免疫学》中针对BNT162b2证明了这一点。这种平衡非常微妙：干扰素过少则T细胞反应弱；过多则反应原性升高。
抗PEG抗体
一个日益受到关注的问题是，针对聚乙二醇（LNP表面的一个组分）的既有和疫苗诱导抗体。Ju等人（2022年）表明，SARS-CoV-2 mRNA疫苗会增强抗PEG抗体。Carreno等人（2022年）发现Moderna的mRNA-1273会诱导抗PEG抗体，而辉瑞- BioNTech的BNT162b2则不会，这可能是由于PEG-脂质组成的差异。Kozma等人（2023年）将抗PEG抗体与过敏反应（包括过敏性休克）联系起来。Pardi自己实验室的最新研究（Vadovics等人，《自然·纳米技术》，2025年）表明，可以通过调节PEG-脂质比例和磷脂组成来调控这一反应。
三个未解问题
该综述指出了三个主要的知识空白。首先，感知mRNA-LNP疫苗的完整模式识别受体组，在细胞和细胞内水平上，仍然未知。其次，对于激发保护性适应性免疫应答不可或缺的特定细胞和分子信号尚未完全明确。第三，尚不清楚反应原性（发热、疲劳、注射部位疼痛）和免疫原性是否可以分离，副作用是机制不可避免的副产品，还是可以通过工程设计消除的设计缺陷。
其他未解问题包括：不同LNP制剂下生发中心和记忆B细胞应答的持久性；重复给药是否会因抗载体免疫而降低效力；以及一种被称为”交叉呈递”（cross-dressing）的新近被认识的机制，树突状细胞从非造血细胞获取肽-MHC-I复合物，在CD8⁺ T细胞启动中的作用（Murphy等人，《自然》，2026年）。
为什么这很重要
第一代mRNA疫苗是针对一种任何免疫反应都比没有好的病毒紧急开发的。下一代疫苗必须针对已进化出复杂免疫逃逸机制的病原体进行设计，HIV、结核病、疟疾、通用流感疫苗。构建这些疫苗需要知道、而不是猜测应该拉动哪些免疫杠杆。
Locci和Pardi已经列出了这些杠杆。问题在于拉动哪些，以及按什么顺序拉动。
披露声明：N. Pardi在多篇核苷修饰mRNA-LNP疫苗专利上被列为发明人，并曾担任赛诺菲巴斯德、辉瑞、AldexChem和BioNet的顾问委员会成员。
来源： Locci M， Pardi N. Immunological mechanisms of mRNA vaccines for infectious diseases. Nature. 2026;654:892-901. doi:10.1038/s41586-026-10599-0