在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究中，在潜在致命剂量的腹部辐射前禁食24小时足以拯救每一只小鼠，而每一只喂食的小鼠都在九天内死亡。差别在于它们肠道中的微生物。
这项研究于6月23日发表在《PNAS》上，由Kunal Rai和Helen Piwnica-Worms领导，确定了一条连接禁食与肠道再生的完整分子级联反应：禁食富集了一种特定的肠道微生物，其代谢副产物重塑了肠道干细胞的表观基因组，产生了一群”预激活的持久细胞”，在损伤发生之前就已准备好进行修复。
级联反应
该机制通过四个阶段运行。第一，禁食扩增小肠中的杯状细胞，这些细胞产生粘液。第二，这些粘液喂养了阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），一种降解粘蛋白的细菌，通过回肠内容物的16S rRNA测序证实，该细菌在禁食小鼠中显著富集（P = 4 × 10⁻⁵）。第三，阿克曼氏菌产生短链脂肪酸丙酸，而宿主肝脏产生β-羟基丁酸；两种代谢物在回肠中积累。第四，丙酸盐驱动组蛋白乙酰化（H3K27ac和H3K9ac），β-羟基丁酸驱动隐窝上皮细胞中的组蛋白β-羟基丁酰化（H3K9bhb），重塑染色质景观。
CUT&Tag分析在禁食小鼠的隐窝细胞中识别出37,601个独特的H3K27ac峰和88,040个独特的H3K9ac峰，这些峰依赖于阿克曼氏菌，当用四环素清除该细菌时，这些峰消失。
表观遗传重塑扩增了一群”预激活的持久细胞”，即Clu⁺Olfm4⁺细胞，它们在包括Lgr5、Ascl2、Sox9、Axin2和Rnf43在内的干细胞基因处具有开放的染色质。这些细胞不同于经典的复活干细胞，因为它们缺乏Ly6a可及性，并且在任何损伤发生之前就已存在。
生存与恢复
生存数据令人瞩目。在11.5 Gy的全腹部X射线照射（对喂食小鼠来说统一致死，所有小鼠在7至9天内死亡）后，100%的禁食小鼠存活。如果在禁食前用广谱抗生素清除阿克曼氏菌，存活率下降到约50%。通过灌胃重新引入阿克曼氏菌可恢复100%的存活率。
然而，给喂食小鼠施用阿克曼氏菌没有任何益处。这种细菌是必要的，但还不够；禁食提供了必要的环境，可能是通过宿主来源的β-羟基丁酸和杯状细胞扩增。
在组织水平上，禁食小鼠表现出显著更大的隐窝深度、更高数量的Olfm4⁺干细胞，并且在辐照后96小时，60%的隐窝细胞为Clu⁺Lgr5⁺，而喂食小鼠为43.7%。
局限性
该研究完全在雄性C57BL/6J小鼠中进行。没有提供人类数据。翻译相关性尚未得到证实，尽管从禁食到微生物组、表观基因组再到辐射抗性的机制链在分子水平上已完全绘制。作者指出，其他细菌类群，包括Erysipelatoclostridium、Clostridium sensu stricto 1和Coprococcus，也随禁食而增加，它们的潜在贡献尚未被排除。
2024年《自然》杂志的一篇独立论文（Imada等人）显示，禁食后重新进食可通过mTORC1驱动的多胺代谢增加肠道肿瘤发生。本研究未评估重复禁食周期的长期癌症风险。
该论文由美国国家科学院院士Helen Piwnica-Worms作为投稿提交给《PNAS》。资金来自美国国立卫生研究院和德克萨斯州癌症预防研究所。
婷 翻译
来源： Barrodia P， Saw AK， Jeter-Jones SL， et al. Fasting primes small intestinal regeneration after damage via a microbiome–metabolite–chromatin axis. PNAS. 2026;123(26):e2529215123. doi:10.1073/pnas.2529215123