一个关联需要被否定多少次，才不再被视为一个悬而未决的问题？最新的答案来自香港。研究人员分析了超过70万对母婴，再次发现孕期使用对乙酰氨基酚与儿童自闭症或ADHD之间没有关联。
这项研究于6月29日发表在《JAMA Internal Medicine》上，由香港大学的Eric Yuk Fai Wan和阿斯顿大学的Ian Chi-Kei Wong领导的团队完成。这是自2024年以来关于该问题的第三项同胞匹配队列研究，也是在亚洲人群中进行的规模最大的一项。其结论明确无误：无论按孕早期、剂量还是持续时间衡量，产前对乙酰氨基酚暴露均未显示增加任一种神经发育障碍的风险。
研究的实际内容
研究人员利用了香港2001年至2023年的电子健康记录，涵盖超过70万对母婴。约43%的儿童（约30万人）有产前对乙酰氨基酚（北美以外称为扑热息痛）暴露的记录。
关键的设计特点是同胞匹配。通过比较同一母亲所生、一个暴露而另一个未暴露的同胞，该研究控制了先前研究中造成混杂的共享遗传和环境因素。自闭症亚分析包括超过12.4万名来自不一致同胞对的儿童，ADHD分析包括超过9.7万名。
无论检查哪个亚组，，药物在哪个孕早期被处方、剂量或使用频率如何，，关联的缺失均保持一致。研究人员还进行了针对父亲处方和母亲产后处方的阴性对照分析，同样得到了无效结果。这些对照很重要：如果先前的阳性信号是真实的，那么父亲暴露或同一母亲分娩后的结果不应出现无效结果。
不断积累的证据
这项研究加入了一个越来越难以否定的汇聚证据体系。迄今为止最大规模的研究仍然是2024年发表在《JAMA》上的瑞典全国同胞分析，涵盖约248万名儿童，未发现关联（自闭症风险比0.98，95%置信区间0.93至1.04，ADHD风险比0.98，95%置信区间0.94至1.02）。2025年发表的一项涵盖21万7602名儿童的日本全国性研究同样未发现关联。今年发表在《JAMA Pediatrics》上的一项涵盖约209万出生人口的台湾分析报告称，自闭症风险比为0.98（95%置信区间0.90至1.07），ADHD风险比为0.99（95%置信区间0.96至1.03）。2021年的一项挪威同胞研究也得出了无效结果。
综合来看，这五项同胞对照研究覆盖了瑞典、挪威、日本、台湾以及现在的香港，涉及来自不同人群和医疗体系的数百万儿童。每一项都得出了相同的结论。
2025年11月，Sheikh及其同事在BMJ发表的伞形综述审查了涵盖40项个体研究的九项系统综述，得出结论认为同胞对照分析未显示关联，先前的阳性信号可归因于混杂，，具体而言，服用对乙酰氨基酚的基础疾病（发热、感染、疼痛）本身与神经发育结局独立相关。
问题为何持续存在
尽管证据不断积累，孕期对乙酰氨基酚的安全性仍然是公众关注和诉讼的主题。2023年12月，在一起泰诺林自闭症和ADHD大规模侵权诉讼中，一名联邦法官禁止专家证人为原告作证，裁定他们的主张缺乏科学支持。2025年9月，白宫举行了一场简报会，质疑对乙酰氨基酚的安全性并将其与自闭症联系起来，，但正如《自然》杂志随后的事实核查所揭示的，这缺乏证据。美国妇产科学院继续推荐对乙酰氨基酚作为「孕期缓解发热或疼痛的首选和最安全选择」。
《JAMA Internal Medicine》上随附的社论由德雷塞尔大学的Brian K. Lee和卡罗林斯卡学院的Viktor H. Ahlqvist（两人均为2024年瑞典研究的作者）撰写，标题为「孕期使用对乙酰氨基酚与神经发育结局，，来自同胞匹配研究的令人放心的证据」。标题已经说明了一切。
局限性
这项研究存在局限性。它依赖于处方记录，这意味着非处方的对乙酰氨基酚使用，，很常见且大多未被测量，，未被纳入。然而，只有在非处方使用与处方使用存在系统性差异的情况下，这才会预期产生偏向无效的结果。同胞设计控制了共享的家庭因素，但无法完全排除个体妊娠间差异造成的混杂，，例如一次妊娠中出现严重发热而另一次没有。置信区间虽然狭窄，但无法明确排除临床上毫无意义的微小绝对风险差异。
然而，这些局限性是这一问题上所有观察性研究所共有的。五项独立同胞对照研究、一项BMJ伞形综述以及数百万儿童中一致的无效结果，使得很难再声称这个问题在科学上仍是悬而未决的。
到了某个时刻，证据就是证据。询问一个关联需要被否定多少次，，这不是一个反问句，而是数据现在已五次回答过的问题。
来源： Luo S， Gong Q， Ai Y， et al. Prenatal Acetaminophen (Paracetamol) Use and the Risk of Autism and/or ADHD Among Sibling-Matched Cohorts. JAMA Internal Medicine. Published online June 29， 2026. doi:10.1001/jamainternmed.2026.2215
婷 翻译