神经递质释放是神经系统中最快的信息处理事件。在动作电位到达突触后的几百微秒内，突触囊泡与突触前膜融合，将其内容物释放到突触间隙中。这种速度是通过钙传感器实现的，这些蛋白质能够检测钙离子的流入并触发融合机制。
几十年来，该领域已知大多数突触使用两种钙传感器协同工作：一种用于快速同步释放，另一种用于慢速异步释放。在哺乳动物中，这些是突触结合蛋白-1（Syt1）和突触结合蛋白-7（Syt7）。但关于它们如何协作的精确分子细节，以及这些机制是否在不同物种间相同，此前一直不清楚。
香港城市大学、昆士兰大学和伊利诺伊大学芝加哥分校的Lei Li、Janet Richmond、Haowen Liu、Zhitao Hu及其同事在《PNAS》上发表的一项新研究，提供了关于两种钙传感器如何分担工作的最详细机制解析。利用线虫C. elegans，研究团队表明这两种传感器（SNT-1和SNT-3）依赖于重叠但不同的分子策略，并且这些策略既深度保守又微妙分化。
两种传感器，一项任务
在C. elegans中，哺乳动物Syt1-Syt7系统的等效物是SNT-1和SNT-3对。SNT-1（快速传感器）通过N末端跨膜结构域锚定在突触囊泡上。SNT-3（慢速传感器）位于细胞质中，缺乏这种锚定。两者都是突触结合蛋白同源物，共同负责C. elegans神经肌肉接头处几乎所有诱发的钙依赖性神经递质释放。在缺乏这两个基因的双突变体中，诱发的突触传递被完全消除。
Li及其同事利用靶向诱变结合全细胞膜片钳电生理学，在线虫神经肌肉接头处系统探测了这些蛋白质的哪些部分是必需的。他们聚焦于C2结构域（突触结合蛋白家族的特征性钙结合模块），特别是C2B结构域与SNARE复合体（将囊泡与质膜物理融合的蛋白质机制）之间的界面。
共享核心
两种传感器需要相同的基本相互作用。每种蛋白质的C2B结构域必须与SNARE复合体结合才能触发释放。利用AlphaFold 3结构建模，研究团队确认SNT-1和SNT-3中的C2B-SNARE界面与哺乳动物Syt1通过X射线晶体学解析的经典排列一致（Zhou等人，《自然》，2015年）。这一界面从线虫到人类在进化上是保守的，经过约6亿年的分化，核心几何结构保持不变。
两种传感器还需要聚碱性基序（C2结构域中带正电荷氨基酸的簇）来进行膜结合。破坏SNT-1或SNT-3中的这些基序会损害诱发的释放，证实了与质膜的静电相互作用是一个保守的要求。
分歧之处
尽管共享相同的核心界面，但两种传感器以不同的方式使用它。
SNT-1通过多个接触点（主要界面加上加强相互作用的额外结合位点）与SNARE复合体结合。这种多方位结合提供了快速同步释放所需的速度和可靠性。相比之下，SNT-3更限制性地依赖于C2B-SNARE界面的特定子区域，其结合模式中内置的冗余较少。
这两种传感器在处理自发释放（维持基线突触张力的随机、钙非依赖性的单个囊泡融合）方面也有所不同。SNT-1通过多种途径介导自发释放，包括主要的C2B-SNARE界面和额外的SNARE结合相互作用。这种冗余表明，自发释放不仅仅是诱发释放机制的副产品，而是一个具有自身分子逻辑的独立调控过程。
研究团队还发现了细胞类型特异性差异。在抑制性（GABA能）运动神经元中，C2B-SNARE界面的次级和三级区域比兴奋性（胆碱能）运动神经元发挥更主导的作用，补偿了聚碱性基序介导的膜相互作用的缺失。这意味着相同的两种传感器可以根据细胞类型使用不同的分子策略，增加了另一层调控复杂性。
意义何在
该研究建立了一个理解大脑如何实现其非凡的神经递质释放动态范围的框架。快速传感器（SNT-1/Syt1）提供了使大脑能够计算的精确毫秒级释放爆发；慢速传感器（SNT-3/Syt7）在更长的时间尺度上维持释放，有助于短期可塑性（突触根据近期活动增强或减弱信号传导的方式）。
这些发现也与神经系统疾病直接相关。突触结合蛋白基因的突变与癫痫、自闭症谱系障碍、智力障碍和运动障碍有关。SYT1突变导致严重的神经发育障碍；SYT2突变导致先天性肌无力综合征。通过绘制每种传感器功能所需的精确残基和界面，该研究为解读疾病相关突变提供了分子路线图，从而在原则上可以预测特定突变是破坏快速释放、慢速释放还是两者都破坏。
“这确立了C. elegans作为解析突触结合蛋白生物学的强大模型，”作者写道，”表明尽管经历了约6亿年的分化，核心机制从线虫到哺乳动物是保守的。”
婷 翻译
Source:
Li L, Wang J, Xia J, Yu X, Hu J, Zhang Q, Richmond JE, Liu H, Hu Z. “Evolutionarily conserved and divergent mechanisms of dual Ca2+ sensors in synaptic vesicle exocytosis.” Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 123, No. 25, e2532992123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2532992123