脑转移是肿瘤学中最具破坏性的并发症之一。当癌症扩散到大脑时，预后非常严峻：大约90%的患者在12个月内死亡。目前的治疗方法, 手术、放疗和立体定向放射外科, 都是姑息性的，而非治愈性的。目前还没有药物被批准用于预防脑转移的形成。
一项由麦克马斯特大学和伦敦国王学院的Agata Kieliszek、Sheila Singh及其同事发表在《PNAS》上的新研究，确定了一种可能改变这一状况的代谢脆弱性。靶点是IMPDH2, 鸟嘌呤核苷酸合成途径中的一种酶，脑转移起始细胞（BMICs）依赖它生存。研究团队开发了选择性的IMPDH2抑制剂，在临床前模型中阻止脑转移形成，同时不损害免疫系统, 特别是T细胞和B淋巴细胞。
最后一点是关键。之前针对这一通路的尝试使用了非选择性药物，这些药物会削弱免疫系统，使其不适合防御能力已经受损的癌症患者。
绘制的代谢依赖性
IMPDH2是肌苷单磷酸脱氢酶的两种同工酶之一，该酶是从头GTP生物合成, 细胞从头构建鸟嘌呤核苷酸的途径, 中的限速酶。虽然许多正常细胞可以依靠补救途径获取鸟嘌呤核苷酸，但脑转移起始细胞却不能。它们依赖于从头合成。
Kieliszek和同事发现，IMPDH2在BMICs中特异性上调，而在正常脑组织中基本不存在。使用CRISPR对IMPDH2进行基因敲除，阻止了培养中BMICs的增殖，并防止了小鼠异种移植模型中脑转移的形成。这种酶不仅与脑转移相关, 它在因果关系上是必需的。
这建立在团队2024年发表在《细胞报告医学》上的先前工作基础上，该工作首次将从头GTP合成确定为脑转移中一个可药物治疗的脆弱点。新研究将这一发现推进为一种选择性药理学策略。
选择性为何重要
上一代的IMPDH抑制剂, 最显著的是霉酚酸（MPA），免疫抑制剂霉酚酸酯（骁悉）的活性代谢物, 同时抑制IMPDH1和IMPDH2。MPA对IMPDH2的效力实际上是对IMPDH1的4至5倍，但在治疗剂量下它仍然强效阻断IMPDH1。这是个问题，因为IMPDH1是正常人类淋巴细胞中组成性表达的同工酶。几乎完全依赖从头嘌呤合成来增殖的T细胞和B细胞，会因泛IMPDH抑制而功能受损。
这正是MPA作为器官移植排斥反应免疫抑制剂获得FDA批准的原因, 也是之前试图将其重新用作抗癌药物在II期试验中失败的原因。剂量限制性毒性就是免疫抑制。
Kieliszek和同事设计了选择性抑制IMPDH2同时保留IMPDH1的新型化合物。在免疫功能测定中，他们的IMPDH2选择性抑制剂对BMICs保持了强大的抗增殖作用，但保留了淋巴细胞增殖, 这与MPA形成直接对比，后者在相当的抗癌剂量下抑制了免疫细胞功能。
这种选择性的结构基础源于Liao等人（PNAS，2017）的早期工作，他们确定了Cys140是IMPDH2独有的可药物结合位点, 一个IMPDH1中不存在的口袋。新化合物似乎利用了这种差异，尽管由于知识产权考虑，确切的化学结构尚未公开。这些化合物正在通过Block Biosciences进行开发，这是一家麦克马斯特大学的衍生公司，作者是其联合创始人。
拦截疗法
Singh团队将这些IMPDH2选择性抑制剂设想为拦截疗法, 在脑转移发展之前给予高风险患者，与原发肿瘤的标准治疗同时给药。例如，EGFR突变非小细胞肺癌患者将接受IMPDH2抑制剂与奥希替尼（当前标准治疗）联合使用，在脑部微转移变得临床可检测之前阻断其建立。
“通过识别有高风险发展为这种类型脑癌的患者，并试图在转移细胞甚至能够形成脑肿瘤之前拦截它们，”Singh告诉Medical Xpress，”我们可以将这种致命疾病转变为一种完全可以预防的疾病。”
研究团队证明了他们的IMPDH2选择性化合物与奥希替尼在体外具有协同作用，表明联合方法是可行的。
问题的规模
美国每年约20万患者被诊断出脑转移, 是原发性脑肿瘤年发病率（约25,000人）的8倍。最常见的转移到脑部的原发肿瘤是肺癌（40%至50%的病例）、乳腺癌（15%至25%）和黑色素瘤（5%至20%）。诊断后的中位生存期从2到16个月不等，取决于原发肿瘤类型、分子亚型和可用的靶向治疗。
PNAS研究中引用的90%一年死亡率与SEER登记数据一致，该数据显示所有脑转移综合的五年相对生存率约为6.1%。虽然靶向治疗和免疫疗法的最新进展改善了一些分子定义亚组的预后，但总体预后仍然严峻, 特别是因为脑转移通常只有在已经形成后才被检测到，此时血脑屏障和神经学限制限制了治疗选择。
局限性
目前的研究证明了在鼠异种移植模型, 植入免疫缺陷小鼠的人类肿瘤细胞, 中的疗效。虽然这些模型是脑转移研究中的标准模型，但它们不能完全再现肿瘤微环境、大脑的免疫景观，或在免疫健全宿主中BMICs与血脑屏障之间的相互作用。与奥希替尼的协同数据是基于细胞培养的；尚未报告体内联合研究。
选择性抑制剂的化学结构尚未公开，也没有大动物或人类的药代动力学或毒性数据。从一个有前景的临床前候选药物到临床阶段药物的转化通常需要5到8年，对于肿瘤适应症的成功率只有约10%。
而且，虽然”拦截”策略, 在转移形成之前治疗患者, 在概念上很有吸引力，但它需要足够可靠地识别高风险患者，以证明给予数月或数年的全身性药物来预防可能仅在一部分病例中发生的事件是合理的。
未来展望
研究团队正在推进这些化合物进行IND支持研究, 向FDA提交研究性新药申请所需的临床前工作。并行的工作重点是识别能够按脑转移风险对患者进行分层的生物标志物，从而实现拦截方法。预防脑转移而非在其形成后治疗的概念正在神经肿瘤学界获得关注，而IMPDH2选择性抑制是可能使其成为临床现实的首批靶向代谢策略之一。
来源：
Kieliszek AM, Apel E, Zheng S, et al. “Selectively targeting inosine monophosphate dehydrogenase-2 impairs brain metastatic potential while preserving immune cell function.” Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 123, No. 25, e2603440123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2603440123
婷 翻译