脳転移は腫瘍学において最も壊滅的な合併症の一つである。がんが脳に転移した場合、予後は厳しく、約90％の患者が12ヶ月以内に死亡する。現在の治療法, 手術、放射線療法、定位放射線手術, は緩和的なものであり、根治的ではない。脳転移の形成を未然に防ぐことを承認された薬剤は存在しない。
マクマスター大学とキングス・カレッジ・ロンドンのAgata Kieliszek、Sheila Singhとその同僚らがPNASに発表した新しい研究は、この状況を変える可能性のある代謝の脆弱性を特定した。標的はIMPDH2, 脳転移開始細胞（BMIC）が生存に依存するグアニンヌクレオチド合成経路の酵素である。研究チームは、免疫系、特にT細胞とB細胞を損なうことなく、前臨床モデルで脳転移の形成を阻止するIMPDH2の選択的阻害剤を開発した。
最後の点が重要である。これまでこの経路を標的にしようとした試みでは、非選択的な薬剤が使用され、免疫系を不全にしたため、防御機能が既に損なわれているがん患者には不適切であった。
マッピングされた代謝依存性
IMPDH2はイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの2つのアイソザイムの1つであり、細胞がグアニンヌクレオチドをゼロから構築する経路であるde novo GTP生合成の律速酵素である。多くの正常細胞はグアニンヌクレオチドを得るためにサルベージ経路に依存できるが、脳転移開始細胞はそれができない。それらはde novo合成に依存している。
Kieliszekと同僚らは、IMPDH2がBMICsで特異的に上方制御され、正常な脳組織では本質的に存在しないことを発見した。CRISPRを用いたIMPDH2の遺伝的ノックアウトは、培養中のBMICの増殖を停止させ、マウス異種移植モデルでの脳転移形成を防止した。この酵素は脳転移と単に相関しているのではなく、因果的に必要とされている。
この研究は、2024年にCell Reports Medicineに発表されたチームの以前の研究に基づいており、de novo GTP合成を脳転移における薬剤標的可能な脆弱性として初めて特定した。新しい研究はその発見を選択的药理学的戦略に発展させている。
選択性が重要な理由
旧世代のIMPDH阻害剤, 特に免疫抑制剤ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト）の活性代謝物であるミコフェノール酸（MPA）, はIMPDH1とIMPDH2の両方を阻害する。MPAは実際にはIMPDH2に対してIMPDH1より4〜5倍強力であるが、治療用量では依然としてIMPDH1を強力にブロックする。IMPDH1は正常なヒトリンパ球で構成的に発現するアイソザイムであるため、これが問題となる。増殖のほぼ全体をde novoプリンヌクレオチド合成に依存しているT細胞とB細胞は、pan-IMPDH阻害によって機能不全にされる。
これこそが、MPAが臓器移植拒絶反応の免疫抑制剤としてFDA承認されている理由であり、抗がん剤として再利用しようとした過去の試みが第II相試験で失敗した理由でもある。用量制限毒性は免疫抑制であった。
Kieliszekと同僚らは、IMPDH1を温存しながらIMPDH2を選択的に阻害する新規化合物を設計した。免疫機能アッセイにおいて、彼らのIMPDH2選択的阻害剤はBMICsに対する強力な抗増殖効果を維持したが、リンパ球の増殖は無傷のまま残した, 同等の抗がん用量で免疫細胞機能を抑制したMPAとは対照的である。
この選択性の構造的基盤は、Liaoら（PNAS、2017）の初期の研究に基づいており、Cys140がIMPDH2に特有の薬剤標的可能な結合部位であること, IMPDH1には存在しないポケット, を特定した。新規化合物はこの差異を利用していると思われるが、正確な化学構造は知的財産上の考慮から非公開である。化合物は著者らが共同創業者であるマクマスター大学のスピンアウト企業Block Biosciencesを通じて開発されている。
介入療法
Singhグループは、これらのIMPDH2選択的阻害剤を介入療法として構想している, 脳転移が発症する前に高リスク患者に投与し、原発腫瘍の標準治療と併用する。例えば、EGFR変異非小細胞肺がんの患者は、IMPDH2阻害剤をオシメルチニブ（現行標準治療）とともに投与され、脳内の微小転移が臨床的に検出可能になる前にその成立を阻止する。
「このタイプの脳がんを発症する高リスクの患者を特定し、転移細胞が脳腫瘍を形成する前に迎撃することで」とSinghはMedical Xpressに語った。「この致死的疾患を完全に予防可能なものに変えることができます。」
研究チームは、IMPDH2選択的化合物とオシメルチニブのin vitroでの相乗効果を実証し、併用アプローチが実行可能であることを示唆している。
問題の規模
米国では毎年約20万人の患者が脳転移と診断されている, これは原発性脳腫瘍の年間発生数（約25,000人）の8倍である。脳に転移する最も一般的な原発腫瘍は、肺がん（症例の40〜50％）、乳がん（15〜25％）、悪性黒色腫（5〜20％）である。診断後の生存期間中央値は、原発腫瘍の種類、分子サブタイプ、利用可能な標的療法によって2〜16ヶ月の範囲である。
PNAS研究で引用されている90％の1年死亡率は、すべての脳転移を合わせた5年相対生存率が約6.1％であることを示すSEERレジストリデータと一致している。標的療法と免疫療法の最近の進歩により、一部の分子的に定義されたサブセットの転帰は改善されたが、全体的な予後は依然として厳しい, 特に脳転移は通常、形成された後にのみ検出され、その時点では血液脳関門と神経学的制約が治療選択肢を制限するためである。
限界
現在の研究は、マウス異種移植モデル, 免疫不全マウスに移植されたヒト腫瘍細胞, での有効性を実証している。これらのモデルは脳転移研究では標準的であるが、腫瘍微小環境、脳の免疫環境、または免疫能のある宿主におけるBMICsと血液脳関門との相互作用を完全に再現するものではない。オシメルチニブとの相乗効果データは細胞培養ベースであり、in vivoでの併用研究は報告されていない。
選択的阻害剤の化学構造は開示されておらず、大型動物やヒトにおける薬物動態や毒性データは入手できない。有望な前臨床候補から臨床段階の医薬品への移行には通常5〜8年かかり、腫瘍適応症では成功率は約10％である。
また、「介入」戦略, 転移が形成される前に患者を治療する, は概念的に魅力的であるが、ごく一部の症例でのみ発生するイベントを予防するために、数ヶ月から数年にわたって全身薬を投与することを正当化できるほど確実に高リスク患者を特定する必要がある。
今後の展開
研究チームは、FDAに治験薬申請（IND）を行うために必要な前臨床研究であるIND申請支援研究に向けて化合物を進めている。並行した研究では、患者を脳転移リスクによって層別化できるバイオマーカーの特定に焦点を当てており、介入アプローチを可能にする。形成された後の脳転移を治療するのではなく予防するという概念は、神経腫瘍学コミュニティで注目を集めており、IMPDH2選択的阻害はそれを臨床現実にできる最初の標的代謝戦略の一つである。
出典：
Kieliszek AM, Apel E, Zheng S, et al. “Selectively targeting inosine monophosphate dehydrogenase-2 impairs brain metastatic potential while preserving immune cell function.” Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 123, No. 25, e2603440123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2603440123
雅子 訳