老化に伴う最も普遍的な不満の一つは、どれだけ注意深く食事をし、一貫して運動しても、腹部の脂肪がとにかく現れてしまうことです。中年期に体重が安定している人々でさえ、筋肉量が減少するにつれてウエストラインが広がるのを目にすることがよくあります。Scienceに発表された新しい研究は、その理由を説明し、介入への道筋を示しています。
City of Hopeのベックマン研究所のQiong Annabel WangとUCLAのXia Yangが率いるチームは、中年期に特異的に出現し、腹部での新しい脂肪細胞の生成を促進する、これまで知られていなかった幹細胞集団を発見しました。研究者らが「加齢に富むコミットドプレアディポサイト（CP-As）」と名付けたこの細胞は、老化と中年期の腹部膨張という悪名高い現象との間の欠落した生物学的リンクであると思われます。
「これは、脂肪前駆細胞による新しい脂肪細胞の高い産出によって、私たちの腹部が年齢とともに膨張するという最初の証拠です」と、City of Hopeの分子・細胞内分泌学部長であり、筆頭著者ではないものの関連プレスリリースで引用されているAdolfo Garcia-Ocana氏は述べています。
新しい問題のための新しい幹細胞
発見は謎から始まりました。何十年もの間、新しい脂肪細胞を作る身体の能力は年齢とともに低下するというのが従来の見解でした。ほとんどの成体幹細胞は、筋肉から骨、神経組織に至るまで、年月とともに増殖能と分化能を失います。しかし、Wangのチームは脂肪組織においてその逆を発見しました。
AdipoChaser系譜追跡法を用いて、マウスの成熟脂肪細胞を標識し、異なる年齢でどれだけの新しい脂肪細胞が形成されたかを追跡しました。結果は顕著でした。若いマウス（生後2.5ヶ月、人間の10代にほぼ相当）では、新しい脂肪細胞はほとんど作られていませんでした。しかし、生後9ヶ月（人間の30代半ば）までに、内臓脂肪細胞の68％が新たに生成されていました。生後12ヶ月（人間の40代前半）までに、その数値は82％に達しました。
「これは、幹細胞コンパートメント自体で何か根本的な変化が起きていることを示していました」とWang氏は声明で述べています。
チームは、若いマウスと中年マウスの内臓脂肪から15,000以上の脂肪前駆細胞（APC）に対して一細胞RNAシーケンシングを実施し、何が変化したかを調べました。分析により、5つの異なる亜集団が明らかになりました。そのうちの一つ、CP-Aは若いマウスでは事実上存在しませんでしたが、12ヶ月齢では全APCの34％近くを占め、その後老年期（18ヶ月）には2％未満に急減しました。
機能的な違いは劇的でした。CP-Aは、若い動物に見られる最も近い同等の細胞と比較して、4倍以上の増殖を示し、6倍多くの脂肪細胞を生成しました。中年マウスのCP-Aを若い宿主に移植すると、高い速度で脂肪を生産し続けました。脂肪生成能力は細胞自体に固有のものであり、老化した身体環境によるものではありませんでした。
LIFRスイッチ
CP-Aをこれほど活性化しているものの探索は、LIFR（白血病抑制因子受容体）と呼ばれる受容体にたどり着きました。これはこれらの細胞の表面で最も高発現しているマーカーでした。LIFRはJAK-STAT3シグナル伝達経路を活性化します。これは細胞増殖と分化のよく知られたドライバーです。
Wangのチームは、LIFRシグナル伝達がCP-Aの活性に機能的に必要であることを示しました。マウスを他の適応症ですでに開発されている実験的LIFR阻害剤EC359で処理したところ、皮下脂肪には影響を与えずに内臓脂肪におけるCP-A駆動の脂肪形成が阻害されました。重要なことに、この薬は異なるシグナルに依存する若いマウスの脂肪細胞には効果がありませんでした。
「若いマウスは脂肪を作るためにこのシグナルを必要としませんが、年老いたマウスは必要とします」とWang氏は述べています。
マウスからヒトへ
研究者らは、CP-A様細胞がヒト組織にも存在することを確認しました。異なる年齢のヒトドナーからの内臓白色脂肪組織の一細胞RNAシーケンシングとフローサイトメトリーにより、LIFR高発現細胞が年齢と正の相関を示すことが明らかになりました（r = 0.82、p = 0.045）。免疫蛍光法により、ヒト内臓脂肪においてLIFR陽性細胞が年齢とともに増加することが確認されました。
この研究は主に雄マウスで実施され、雌マウスは中程度の体重増加しか示さず、ヒトデータは相関的であり機能的ではありません。ヒト細胞での直接的なLIFR摂動実験はまだ実施されておらず、ヒトにおける治療的可能性は未証明のままです。LIFRは他の生理学的プロセスにも関与しており、全身的遮断はこの文脈ではまだ調査されていない副作用を持つ可能性があります。
より大きな全体像
この研究は、脂肪生成が年齢とともに遅くなるという長年の仮定に挑戦しています。2D培養システムを用いた以前の研究ではAPCの能力が低下することが示唆されていましたが、Wangのin vivo系譜追跡と3Dメソッドは異なる物語を語っています。CP-A現象は内臓脂肪に特異的であり、内臓を取り巻き代謝疾患に最も強く関連する脂肪であり、これが腹部脂肪が年齢とともに不均衡に増加する理由を説明しています。
この研究はまた、脂肪幹細胞のユニークな特徴にも注目しています。他のほぼすべての成体幹細胞タイプとは異なり、APCは年齢とともに能力を失うのではなく獲得します。これは、加齢関連代謝疾患を理解するためだけでなく、潜在的には介入のためのターゲットにもなります。
「私たちは、身体の脂肪生成プロセスがLIFRによって駆動されていることを発見しました」とWang氏は述べています。「若いマウスは脂肪を作るためにこのシグナルを必要としませんが、年老いたマウスは必要とします。」
この論文はScience、Vol. 388、Issue 6745、Article eadj0430（DOI：10.1126/science.adj0430）に掲載されています。JeonとKimによるコンパニオンパースペクティブが同じ号に掲載されています。筆頭著者のGuan Wang（City of Hope）とGaoyan Li（UCLA）はこの研究に同等に貢献し、City of Hope、UCLA、Buck Institute for Research on Agingにわたる22名の共著者が関与しました。
雅子 訳