中脳の一つのハブ、二つの仕事:レム睡眠と覚醒を司るニューロン
レム睡眠は昔から異色の存在だった。夢を見ている脳は覚醒時の脳とほぼ同じくらい活発に動き、閉じたまぶたの下で眼球が素早く動き、体は自分の筋肉を完全にオフにするため、研究者はかつてこれを逆説睡眠と呼んだ。眠っている脳が覚醒状態に最も近づくのがレム睡眠だが、両者は通常、別々に研究されてきた。Cell Reportsに掲載された今回の研究は、両者に共通の支配者がいることを示唆している。それは、外側中脳水道周囲灰白質（LPAG）に潜む小さな興奮性ニューロン集団だ。LPAGは、逃走、攻撃、すくみ反応でよく知られる中脳の構造である。
二つの覚醒状態のためのハブ
中脳水道周囲灰白質は、中脳の中心部にある液体で満たされた管の周りを取り巻く、古くからある灰白質の柱状構造だ。その外側部は、逃走・闘争反応、疼痛抑制、心血管制御、呼吸、母性行動、報酬の調節に関与している。睡眠はその履歴書には載っていなかった。最初の手がかりは、最近活動したニューロンを染め出す全脳c-Fosマッピングから得られた。レム睡眠遮断、レム睡眠リバウンド、全睡眠遮断の後、LPAGの細胞群が光った。
細胞の正体が手がかりとなった。隣接する腹外側中脳水道周囲灰白質では、睡眠関連細胞はGABA作動性であり、抑制性伝達物質GABAを放出する。一方、活性化していたLPAG細胞はGABA作動性ではなく、興奮性伝達物質グルタミン酸を放出するグルタミン酸作動性ニューロンであることを示していた。
覚醒時にもレム睡眠時にも活動
上海の復旦大学の研究チーム（リヨンと筑波の共同研究者らとともに）は、細胞をリアルタイムで観察した。ファイバーフォトメトリーは、遺伝子操作で標的としたニューロンのカルシウムシグナルを追跡する手法だ。自由に動くマウスでは、LPAGのグルタミン酸作動性細胞の活動は一貫した順位を示した。覚醒中に最も活発で、レム睡眠中は中程度、ノンレム睡眠中は最も静かであり、動物が目覚める際には素早く発火した。光テトロードによる単一ニューロン記録もこれを裏付けた。光で標識したLPAGグルタミン酸作動性ニューロンは、覚醒中とレム睡眠中は周囲のニューロンよりも多く発火したが、ノンレム睡眠中はそうではなく、マウスが目覚める前の10秒間に発火が増加した。染色によって数値も明らかになった。ラットにおいてレム睡眠遮断とリバウンドで活性化されたLPAGニューロンの約半数がグルタミン酸作動性であり、マウスの全睡眠遮断ではほぼ59パーセントに達した。
ブレーキ実験
これらのニューロンの役割を調べるため、研究者らはニューロンを沈黙させた。ケモジェネティクスは、特定の細胞型に薬剤を作用させる手法である。ニューロンにhM4Diという受容体を持たせると、この受容体は、通常は不活性な化合物であるCNOにのみ反応し、発火を抑える。LPAGのグルタミン酸作動性ニューロンがこの受容体を持つマウスでは、CNO投与により、投与後数時間のレム睡眠が31〜47パーセント減少し、ノンレム睡眠がおよそ14〜26パーセント増加し、午後遅くには覚醒が約11パーセント減少した。運動量と筋緊張は影響を受けなかったため、この効果は睡眠構築に特異的だった。もう一つの詳細は睡眠を超えた役割を示唆した。足への電気ショック試験では、沈黙させたマウスは対照群より約48パーセント少なくすくみ反応を示し、これらのニューロンが脅威下で動物を静止させ続ける役割を担うことを示している。
アクセル実験
次に研究者らはスイッチを逆方向に切り替えた。2番目のケモジェネティクス受容体hM3Dqで細胞を活性化すると、マウスは約8時間覚醒状態を維持した。覚醒は195パーセント増加し、ノンレム睡眠は87パーセント減少し、レム睡眠は97パーセント減少してほぼ消失した。その覚醒状態は異様な様相を呈した。脳波は高いシータ波パワー（鋭敏な注意の特徴）に支配され、一方でマウスは筋緊張が低下したまま動かずに座っていた。マヒしていたわけではなく、音や足への電気ショックには依然として反応した。ホームケージでは休息時間が増えただけだった。
ミリ秒精度で光感受性タンパク質を使ってニューロンを駆動する光遺伝学も、より正確なタイミングで同じ結論をもたらした。ノンレム睡眠に入ってから20秒後に30ヘルツの青色光パルス列を照射すると、マウスはほぼ瞬時に目覚めた。20〜50ヘルツは10ヘルツよりも速く効果が現れ、1時間の断続的な刺激でマウスは覚醒状態を維持し続け、レム睡眠はゼロにまで落ち込んだ。
レム睡眠経路:SLDへ
これらの指令はどこへ向かうのか。順行性トレーシングにより、LPAGのグルタミン酸作動性軸索が3つの脳幹標的に到達することが示された。亜背外側被蓋核（SLD）、青斑核（LC）、腹側巨細胞性網様核（GiV）である。3種類のトレーサーを用いた逆行性トレーシングにより、個々のLPAGニューロンはほぼ専ら3つの標的のうちの1つにのみ投射することが示された。まるで各自が一本の路線しか利用しない通勤者のようであり、各経路を単独で試験することができた。
SLDは脳のレム睡眠エンジンであり、LPAGからSLDへの経路がレム睡眠経路であることが証明された。SLDに投射するLPAG細胞のみを沈黙させると、09:00〜11:00の時間帯では、ビークル投与の対照群と比較してレム睡眠が約125パーセント減少し、覚醒とノンレム睡眠は影響を受けなかった。その終末を30ヘルツで活性化すると、眠っているマウスはノンレム睡眠からレム睡眠へと移行した。また、レム睡眠リバウンド後には、SLDからトレーシングされたLPAGニューロンはc-Fosで満たされていたが、GiVに注入した同じトレーサーではほとんど何も標識されなかった。レム睡眠中に活動する細胞は、GiVではなくSLDと連絡している。
覚醒経路:LCとGiVへ
覚醒側の台帳には2つの経路がある。青斑核は脳のノルアドレナリン作動性の警報ベルであり、それに応答した。記録されたLCニューロンの65パーセントがLPAG刺激に反応し、LPAGからの入力の約半数がノルアドレナリン作動性細胞を標的としていた。運動制御と受動的防御に関与する延髄の核であるGiVも反応し、そのニューロンの77パーセントがLPAG入力に対して発火した。どちらの終末セットを活性化しても眠っているマウスは目覚め、シータ波が増加し、デルタ波が減衰し、筋緊張が低下し、静止しているが警戒を保った不動状態が促進された。2つの経路は持久力が異なる。LC経路を1時間安定して興奮させると覚醒が維持されたが、GiV経路が生み出した覚醒は持続しなかった。
なぜ重要なのか
一見すると、睡眠スイッチは脳の脅威処理中枢にとって奇妙な副業のように思える。著者らは、両者の役割は矛盾しないと論じている。覚醒と警戒は同じ通貨であり、危険に対して動物を警戒させ続けるように構築された構造は、覚醒した脳の速いリズムを共有する状態を動かすのに自然な場所である。観察されたシータ波に富んだ不動状態は定位反応のように見える。動物が完全に静止したまま周囲の様子を走査する行動である。
臨床的な応用の可能性もある。レム睡眠と覚醒の境界は、レム睡眠行動障害とナルコレプシーにおいて乱れる。この論文は、LPAGのグルタミン酸作動性回路を治療標的の候補として提案している。
限界
著者らはよくある注意点を挙げている。レム睡眠遮断後のc-Fos染色は、睡眠圧だけではなく、遮断手続き自体のストレスを部分的に反映している可能性がある。覚醒時に活動する細胞とレム睡眠時に活動する細胞は、互いに混ざり合った2つの亜集団であるように見え、現時点では両者を分離できる分子マーカーがないため、各グループを単独で研究することはまだできない。活性化実験では、覚醒を促進する優勢な効果が、SLDに投射するサブセットのレム睡眠促進作用を覆い隠していた可能性がある。また、不動状態はすくみ反応に似ているものの、そのように完全には特徴づけられておらず、心拍数などの自律神経の指標は測定されなかった。
結論
外側中脳水道周囲灰白質の一群のグルタミン酸作動性細胞は、覚醒中とレム睡眠中の両方でスイッチが入り、SLDへの投射を通じてレム睡眠を促進し、青斑核と腹側巨細胞性網様核への投射を通じて覚醒を促進する。この発見により、LPAGは、覚醒した脳の台帳の両側を調整することが知られている数少ない領域の一つとなり、睡眠と覚醒の境界をあいまいにする疾患の有力な治療標的となる。
雅子 訳
出典
Wang Y-Q, Li L, Ma W-X, Chen L, Jiang J-B, Liu W-Y, Shi K, Arthaud S, Kong L-X, Hayashi Y, Qu W-M, Luppi P-H, Huang Z-L. Control of REM sleep and wakefulness by lateral periaqueductal gray glutamatergic neurons. Cell Reports. 2026;45(8):117821. DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117821. PMID: 42585020.