血脑屏障是医学中最有效的安保系统：它把毒素和病原体挡在大脑之外，也几乎把所有药物一并挡在外面。抗体等生物制剂很少能以治疗浓度到达大脑，这一瓶颈令用基因沉默药物治疗脑部疾病的尝试屡屡受挫。研究人员曾尝试用病毒、抗体、聚焦超声和合成纳米颗粒把疗法偷运过屏障，但结果参差不齐。来自南方医科大学和深圳湾实验室的研究团队如今用大脑自身的免疫细胞打造出这种运载工具。该方法将小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）的膜与携带一段RNA的合成脂质体融合，这段RNA可沉默一种助长炎症的酶。在两种小鼠模型中，这种混合纳米囊泡穿过了屏障，平息了大脑的炎症反应，并恢复了认知功能。该研究发表在《自然·通讯》上。
研究靶向的是一种名字拗口的表观遗传酶：METTL3，它是N6-甲基腺苷（m6A）的核心写入酶，m6A是信使RNA上最丰富的内部修饰。m6A标记由写入酶沉积、由擦除酶去除、由阅读蛋白解读，这一循环动态且可逆。在发炎的小胶质细胞中，METTL3驱动的m6A标记会稳定炎症基因程序。沉默METTL3则产生相反的修复效果：稳定SOCS3（JAK2-STAT3信号通路的天然刹车），推动小胶质细胞从放大炎症的M1状态转向以修复为导向的M2状态。这种方法属于表观遗传编辑，可在不改变DNA序列的情况下改变基因表达。这种可逆性相对基于CRISPR的编辑是一大切实优势，后者会切割DNA，并带有发生意外重排的少量风险。
递送工程是这项研究的核心。研究人员将培养的小胶质细胞极化为抗炎的M2状态，剥离其质膜，加工成直径约150纳米的纳米囊泡。与此同时，他们用针对METTL3的小干扰RNA装载阳离子脂质体。两者经混合、超声处理和挤出融合为单个混合颗粒siMETTL3-hNVs，直径约190纳米。融合之所以重要，是因为纳米囊泡那一半带来了任何合成颗粒都无法模仿的生物智能：它携带小胶质细胞表面蛋白CCR2，这种蛋白会追踪趋化因子CCL2（发炎脑组织像信号弹一样释放的信号）；它还携带细胞因子受体，即IL-6受体、IL-1β受体和TNF-α受体，这些受体充当诱饵，吸收周围的炎症细胞因子。最终得到的颗粒兼具归巢系统、诱饵系统和基因沉默载荷。
递送同时运用了两种策略。CCR2-CCL2趋化作用把纳米囊泡拉向发炎的大脑，小窝介导的转胞吞作用则带它们穿过血脑屏障，这正是某些病毒潜入大脑所用的路径。进入脑内后，颗粒在两个战线同时发力：其受体在细胞外中和细胞因子，siRNA则在细胞内部沉默METTL3。两种效果具有协同作用。体外实验中，40微克这种混合颗粒去除了可测量的TNF-α（42.01 pg）、IL-6（42.62 pg）和IL-1β（198.47 pg），基于膜的清除机制对细胞因子减少的贡献约为单独脂质体载荷的2.8倍。
体内实验结果来自两种雌性小鼠模型。在脂多糖诱导的急性神经炎症模型中，接受治疗的小鼠体重恢复更快，对新物体的识别偏好与健康对照组相当，在莫里斯水迷宫测试中的表现也明显更好，表明空间记忆得到恢复。在辐射诱导的脑损伤模型中（该模型通过对六周龄小鼠进行30 Gy全脑照射建立，模拟全脑放疗患者出现的进行性认知衰退），治疗减轻了体重下降，改善了行为和记忆表现，降低了海马体中GFAP和IBA-1等活化标志物的水平，海马组织中的促炎基因Il1b、Il6和Tnf也受到抑制。作者报告，两种模型均显示出良好的安全性。
论文讨论部分明确指出了局限性。两种模型都属于急性或损伤驱动型，该平台在阿尔茨海默病或帕金森病等慢性神经退行性疾病中的效用仍有待检验。纳米药物药代动力学存在物种差异，小鼠结果可能无法直接转化。给药方案、长期安全性和可规模化生产都仍需完善。三位作者持有该仿生递送系统的专利申请，论文中已披露这一事实。此外，该手稿为早期访问版本，在最终编辑校对完成前发布。
这一方法在概念上的巧妙之处在于，它把炎症当作一个可以用生物学答案解决的递送问题。发炎的大脑本就会通过释放CCL2召集免疫细胞，纳米囊泡只是用免疫系统自己的语言回应了召唤，并捎带上自己的信息。如果这一策略能经受住转化研究的考验，神经生物学家将获得一个平台，可对脑部炎症进行可逆、可靶向的表观遗传重编程，而且所用材料是人体本来就有的。
婷 翻译
Sources: Xu, L., Pan, Y., Li, G. et al. Targeting m6A writer METTL3 with engineered nanovesicles reduces neuroinflammation in vitro and in vivo. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75862-4.