脳には独自の免疫システムがあり、その多くは発生初期に到着して生涯留まる細胞によって担われている。記憶の中枢であるヒトの海馬に関する新しい研究は、50歳前後を境に、この長期的なスタッフが新参者、すなわち血液由来の免疫細胞に特徴的な炎症シグナルを帯びた細胞に置き換わり始めることを示唆している。この変化は、遺伝子発現をエピジェネティクスおよび三次元ゲノムデータと組み合わせた場合にのみ見えるもので、アルツハイマー病のリスクが中年期に急上昇し始める理由の説明に役立つかもしれない。
この研究はScience誌に発表され、カリフォルニア大学サンディエゴ校のネイサン・ゼムケ氏が主導し、ニューヨーク・ゲノムセンターのビン・レン氏とカリフォルニア大学アーバイン校のシャンミン・シュー氏が参加したもので、20歳から95歳までの神経学的に健康な成人40人から採取した死後海馬組織を解析した。各提供者について、チームは同じ細胞種から4つの分子層、すなわち遺伝子発現、クロマチンアクセシビリティ、DNAメチル化、三次元ゲノム構造を、29万5000個以上の核を対象とした単一核技術によって測定した。
中心となる発見は、脳の常在免疫細胞であるミクログリアに関するものだ。教科書はミクログリアを、発生期に由来し、生涯にわたってその場で自己更新する常在細胞と説明してきたが、新しいデータはその前提が不完全だったことを示している。細胞の起源の記録を保持するDNAメチル化を分析することで、研究者らは2つの異なるミクログリアの状態を特定した。若年成人では海馬は恒常性ミクログリアが優勢だが、最年長の提供者では、ほぼすべてのミクログリアが、血液由来の免疫細胞に特徴的な、単球様の炎症促進性のアイデンティティを持つ別の系統に類似していた。この移行は、およそ50歳から75歳の間に徐々に起こる。
遺伝子発現だけではこのことを明らかにできなかっただろう。2つのデータ層は異なる問いに答える。発現測定は細胞がその瞬間に何をしているかを示し、エピジェネティックなマークは細胞の起源と履歴のより長い記憶を保持し、メチル化の記録こそが系統の切り替えを暴き出す。脳の免疫環境は、かつて考えられていたほど静的ではないことは明らかだ。
ミクログリアの変化は、より広範な再編成を伴う。シナプスを支え、血液脳関門を維持する星状の細胞であるアストロサイトは、データセット中の他のどの細胞種よりも加齢に伴って減少し、その減少は海馬組織の免疫染色によって確認された。その機序には、ミトコンドリアのエネルギー産生を調節する転写因子NRF1が関与しているようだ。加齢に伴いNRF1の結合部位のアクセシビリティが失われ、ミトコンドリア遺伝子が下方制御され、老化したアストロサイトにはオートファジー性細胞死の兆候が見られる。血管の内側を覆う内皮細胞も減少し、これが加齢に伴う血液脳関門の破綻に寄与している可能性がある。
この研究はまた、三次元ゲノム構造の全般的な浸食も発見した。DNAの包装形態であるクロマチンは、加齢に伴って多くの細胞種で組織化された区画化を失い、こうした構造的破綻は遺伝子制御と細胞アイデンティティの変化と密接に連動する。ゲノムの物理的構造は加齢プロセスの一部であり、単なる傍観者ではない。
ミクログリアの切り替えのタイミングこそが、この発見を認知症研究にとって重要なものにしている。加齢はアルツハイマー病の最大の単一リスク因子であり、中年期は、症状が現れる何年も前から脳内で病的変化が蓄積し始める時期だ。その時期の海馬における炎症促進性の免疫環境は、後の脆弱性の一因である可能性が合理的に考えられるが、この研究は因果関係を証明することはできない。
この研究には明らかな限界がある。データは死後組織から得られたもので、同じ脳の縦断的観察ではなく人生の終わりにおける一瞬のスナップショットであり、提供者は神経学的に健康だったため、アルツハイマー病との関連はリスク因子のタイミングからの推論であって、直接的な観察ではない。40の脳は、この種の深いマルチオミクス研究としては大きなサンプルだが、疫学としては小さい。血液由来の細胞が積極的に損傷を引き起こすのか、それとも他の加齢プロセスの結果なのかは依然として不明だ。
この発見はまた、脳の免疫特権という概念を複雑にする。脳は長い間、血液脳関門によって末梢免疫系から隔離され、独自の常在細胞によって占められている免疫学的に特殊な器官と説明されてきた。血液由来の免疫細胞が老化した海馬に入り込み、そこに住み着くのであれば、その図式は変わる。関門と、脳と身体の免疫の間の境界は、中年期と老年期において教科書が示唆するよりも動的であるように見える。それらの細胞が血液から越境してくるのか、それとも異なる発生経路から生じるのかは、著者らが今後の研究課題として挙げる疑問の一つだ。
この研究は脳老化の新しい記述を提供する。海馬の免疫細胞集団のアイデンティティが変化し、支持細胞が失われ、ゲノムの構造がほつれていくという、すべて中年期に始まる協調的な再プログラミングである。この研究は、ゲノムの三次元組織が発生、老化、疾患をどう形作るかを研究するNIHコモン・ファンドの4Dヌクレオーム・プログラムの一部である。ミクログリアの移行が、加齢関連の脆弱性のマーカーではなく推進要因であると確認されれば、研究者にとって、後年の脳機能を保つことを目的とした介入の具体的な細胞標的が得られることになる。
雅子 訳
Sources: Zemke, N.R., Lee, S., Mamde, S. et al. Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus. Science 393, eadt8307 (2026). DOI: 10.1126/science.adt8307. Preprint: bioRxiv 10.1101/2024.10.14.618338.