Dans le cerveau d’une drosophile, le contrôle du sommeil repose sur une connexion qui ne devrait pas fonctionner. Deux groupes de neurones d’horloge communiquent de façon démontrée : les petits neurones ventrolatéraux (s-LNv) libèrent le neuropeptide sNPF, et leurs voisins plus grands, les neurones l-LNv, portent les récepteurs qui traduisent ce signal en sommeil nocturne consolidé. Pourtant, les schémas de câblage les plus détaillés du cerveau de la mouche ne montrent aucune synapse chimique entre les deux groupes. Le message qui contrôle le sommeil existe ; la voie standard pour l’envoyer, non. Une prépublication déposée le 30 juillet sur bioRxiv résout la contradiction : le neurone émetteur diffuse de trois façons, chacune pilotant un comportement différent, depuis ses terminaisons axonales, depuis son corps cellulaire et par de fines protubérances de type filopode appelées cytonèmes, qui touchent les neurones voisins sans former de synapse.
Le message des terminaisons qui ne va nulle part
L’hypothèse par défaut en neurobiologie est qu’un neurone libère ses neuropeptides depuis ses terminaisons axonales, les mêmes sites qui gèrent les neurotransmetteurs rapides, et que le peptide diffuse ensuite vers des cibles proches. Dans un cerveau de mouche de moins d’un millimètre de large, la diffusion devrait être facile. Pour observer le processus en temps réel, l’étude s’est appuyée sur un capteur fluorescent appelé GRABsNPF1.0, conçu pour s’illuminer lorsque le sNPF se fixe sur son récepteur, exprimé dans les neurones d’horloge d’explants de cerveaux vivants sous un microscope confocal à disque tournant. Les expériences de contrôle ont montré que le capteur répond au sNPF appliqué de manière dépendante de la dose, tandis qu’une version mutée et non fonctionnelle ne répond pas du tout.
L’horloge moléculaire déclenche une salve de libération de sNPF depuis les terminaisons des s-LNv en milieu de matinée, à un moment que le domaine appelle ZT 3. À ce moment de pic et à tous les autres instants testés, le capteur n’a rien enregistré au niveau des neurones l-LNv, ni au niveau des corps cellulaires des s-LNv. Même dans le cerveau minuscule d’un insecte, le peptide libéré par les terminaisons ne s’est pas diffusé assez loin pour atteindre les cellules qui en ont besoin.
L’émission depuis le soma
Le signal qui compte apparaît à la toute fin de la nuit. À ZT 23, environ une heure avant l’allumage de la lumière, le sNPF extracellulaire augmente au niveau des corps cellulaires des s-LNv, et les somas des l-LNv répondent à leur tour. Cette heure est significative : des travaux antérieurs avaient montré que les vésicules à cœur dense du soma des s-LNv fusionnent avec la membrane à ZT 23 dans un processus dépendant de l’IP3 lié à la consolidation du sommeil, et les nouvelles expériences relient les deux observations. Exprimer une éponge à IP3 qui tamponne cette signalisation, ou réduire la production de sNPF dans les cellules émettrices, a aboli le signal de fin de nuit à la fois au niveau des somas des s-LNv et de ceux des l-LNv. Les neurones l-LNv ne produisent pas leur propre sNPF, si bien que le peptide qu’ils détectent à leurs corps cellulaires ne peut provenir que de l’extérieur.
La conclusion est que la conversation pertinente pour le sommeil se déroule de soma à soma. Le corps cellulaire d’un neurone libère le sNPF, le corps cellulaire du neurone récepteur le capte, et les terminaisons sont totalement exclues de l’échange.
Le pont des cytonèmes
La diffusion entre corps cellulaires n’est pas toute l’histoire, car les deux groupes de neurones se touchent également. Les reconstructions issues de trois jeux de données de connectome par microscopie électronique, l’Hemibrain, le connectome du lobe optique et le connectome du système nerveux central mâle, tous construits à partir de volumes FIB-SEM, montrent les somas des s-LNv et des l-LNv émettant de fines excroissances d’environ 20 micromètres de long pour seulement 150 à 400 nanomètres de large. En imagerie sur le vivant, ces protubérances se sont révélées très dynamiques, s’étendant et se rétractant en quelques secondes. Elles portent des vésicules à cœur dense, réalisent l’exocytose à l’intérieur même des excroissances et sont marquées par une protéine liant l’actine, autant de caractéristiques des filopodes de signalisation. Elles répondent à la définition des cytonèmes, la même classe de protubérances décrite à l’origine dans les tissus en développement de la mouche, et l’interférence par ARN dirigée contre diaphanous, une formine nécessaire à la croissance des cytonèmes, les raccourcit comme prévu.
Les contacts entre cytonèmes sont ce que la connectomique conventionnelle ne détecte pas. Un test trans-Tango, qui marque tout neurone touchant une cellule d’intérêt, a trouvé des contacts entre les neurones s-LNv et l-LNv dans les 12 hémisphères cérébraux examinés. Dans les volumes de microscopie électronique, ces contacts sont des appositions membrane contre membrane enveloppées de glie, avec des vésicules à cœur dense à l’intérieur et des profils en forme d’oméga marquant la fusion des vésicules. Ce qui est absent est tout aussi parlant : pas de barres en T, pas de densités postsynaptiques, pas d’amas de petites vésicules claires et pas de microtubules. À tous les critères utilisés pour annoter une synapse, ces contacts ne comptent pas. Ils sont réels, directs et pertinents pour le comportement, pourtant invisibles pour l’analyse standard du connectome.
Trois compartiments, trois comportements
La division du travail au sein du neurone est nette. La réduction de diaphanous dans les neurones LNv, qui raccourcit leurs cytonèmes, n’a modifié aucun des marqueurs circadiens : l’activité totale, la période, la rythmicité et l’anticipation matinale sont toutes restées normales, conformément au rôle connu du peptide PDF libéré aux terminaisons dans le pilotage du comportement circadien. Le sommeil nocturne, le comportement gouverné par le sNPF somatique, était lui aussi inchangé. Ce qui a changé, c’est la latence d’endormissement, le temps que mettaient les mouches à s’endormir. L’effet s’est maintenu dans deux lignées d’ARNi indépendantes et leurs contrôles de site d’insertion, avec et sans expression du capteur.
L’effet des cytonèmes est également indépendant de la signalisation du sNPF. L’invalidation spécifique aux cellules du récepteur du sNPF a réduit le sommeil nocturne, reproduisant le rôle connu du peptide, mais a laissé la latence d’endormissement intacte. Les terminaisons, le soma et les cytonèmes possèdent chacun un comportement distinct : le PDF aux terminaisons oriente le rythme circadien, le sNPF somatique consolide le sommeil nocturne et les fines passerelles non synaptiques règlent la vitesse d’endormissement.
Pourquoi c’est important
Les résultats sont un rappel incisif qu’un schéma de câblage n’est pas le cerveau tout entier. La connectomique vise à expliquer le comportement à partir de la connectivité synaptique, mais les neurones d’horloge de la mouche accomplissent une grande part de leur travail par des canaux que les schémas omettent : la diffusion de peptides entre corps cellulaires et les contacts par cytonèmes qui ne portent aucun marqueur synaptique conventionnel. Les résultats impliquent que l’analyse du connectome devra peut-être intégrer la proximité des somas peptidergiques et les contacts par cytonèmes pour rendre compte du comportement. Ils élargissent aussi l’image de ce qu’est un neurone : non pas un dispositif qui envoie un signal depuis un seul endroit, mais une cellule capable de diffuser différents messages depuis différentes adresses, le soma pour le sommeil, les terminaisons pour le rythme, les fines passerelles pour la vitesse d’endormissement.
Limites
Trois réserves s’imposent. Le travail est une prépublication et n’a pas été soumis à une évaluation par les pairs. Il a été réalisé chez la drosophile, et la question de savoir si les neurones de mammifères utilisent des contacts de type cytonème pour une signalisation similaire reste à tester. Et la réduction de diaphanous utilisée pour sonder la fonction des cytonèmes est une perturbation large : elle raccourcit ces protubérances, mais l’attribution comportementale aux cytonèmes, bien que cohérente entre les lignées, repose sur un seul outil.
L’essentiel
Dans le circuit d’horloge de la mouche, le sommeil n’est pas un signal unique mais un portefeuille : la diffusion de peptide depuis le corps cellulaire consolide le sommeil nocturne, le peptide libéré aux terminaisons oriente le rythme circadien, et les passerelles membranaires non synaptiques décident de la vitesse d’endormissement. La conception standard selon laquelle les neurones communiquent principalement au niveau des synapses n’est pas fausse, seulement incomplète. La prochaine génération de cartes cérébrales devra peut-être tracer les connexions qui ne ressemblent pas à des connexions.
Traduit par Lydie
Source
Klose MK, Rivlin PK, Bulgari D, Kim J, Gregg SN, Xia X, Li Y, Schmidt BF, Deitcher DL, Levitan ES. Adult Clock Neuron Somatic Neuropeptide Release and Cytonemes Regulate Sleep. bioRxiv preprint, posted July 30, 2026. DOI: 10.64898/2026.07.27.741016. Not yet peer reviewed. Supported in part by NINDS R01NS032385 and NIMH R24MH114785. No competing interests declared.