婷 翻译
阻塞性睡眠呼吸暂停影响着全球约四分之一的成年人，而且这一数字还在攀升。其认知损害已被充分记录：注意力、执行功能、空间记忆、工作记忆和情景记忆的缺陷。但这一机制从未得到充分解释。以往的研究主要关注海马的炎症、氧化应激和细胞凋亡，但很大程度上忽略了一个关键变量：真正驱动记忆的神经递质。
北京大学第三医院的一篇新叙事性综述发表在《世界耳鼻咽喉头颈外科杂志》上，补上了缺失的这一环。作者范睿、李涛和闫燕认为，海马多巴胺耗竭是将睡眠碎片化和慢性间歇性缺氧与OSA患者记忆丧失联系起来的共同因素。
该综述确定了睡眠呼吸障碍损害海马的三种平行途径，以及涉及慢性间歇性缺氧的第四种机制，该机制形成了多巴胺下降的自我强化循环。
途径一：炎症
睡眠剥夺和睡眠碎片化会升高海马中的促炎细胞因子，特别是IL-1B、TNF-α和TGF-B。证据令人震惊：将IL-1B直接注射到海马中会导致动物模型中浓度依赖性的记忆障碍。TNF-α抑制CA1区域的长时程增强，这是记忆形成所必需的细胞过程。
多巴胺在一个关键节点介入。当多巴胺与小胶质细胞上的受体结合时，它通过D1样受体抑制脂多糖诱导的小胶质细胞活化和一氧化氮产生，调节ERK和NF-kB信号通路。多巴胺补充可降低TNF-α和IL-1B水平，并防止由此产生的记忆缺陷。相反，睡眠剥夺会减少海马多巴胺，而多巴胺受体激动剂可逆转剥夺引起的记忆损伤。
途径二：氧化应激
睡眠碎片化增加了海马组织中的脂质过氧化和丙二醛，同时降低了抗氧化酶超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶。
多巴胺在此扮演着复杂的双重角色。通过D4受体，它提供受体介导的保护。独立于受体，它作为内源性抗氧化剂发挥作用。关键在于稳态。多巴胺水平升高和耗竭都可能引发氧化应激。在没有并发应激源的情况下，多巴胺受体激动剂和拮抗剂都会破坏多巴胺平衡并造成氧化损伤。但当存在睡眠碎片化等应激源时，多巴胺补充变得具有保护性而非有害性。
这种双面药理学有助于解释为什么海马中的多巴胺系统受到如此严格的调控，以及为什么其在OSA中的紊乱会产生不成比例的后果。
途径三：细胞凋亡
睡眠剥夺使海马转向程序性细胞死亡。它上调促凋亡蛋白Bax和裂解的caspase-3，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2。
转录因子CREB位于这一途径的中心。睡眠剥夺下调CREB的表达及其磷酸化，促进细胞凋亡。多巴胺受体激活可逆转这些剥夺引起的CREB磷酸化减少。上游信号传导的故障是多方面的：MAPK通路中ERK的下调、损害PKA信号传导的PDE上调、CaMK IV减少，以及PI3K、AKT和GSK-3B信号传导减少。每条通路都汇聚到Bcl-2、Bax和caspase-3级联反应上。SKF38393等多巴胺受体激动剂可恢复这些通路，证明多巴胺位于细胞死亡机制的上游。
CIH反馈环路
OSA的标志性特征——慢性间歇性缺氧，产生的多巴胺调节紊乱模式比单纯的睡眠缺失更为复杂。使用微透析的研究表明，CIH减少了纹状体的细胞外多巴胺。然而，在细胞匀浆中测量的总多巴胺在额叶皮层和髓质中实际上增加，PC-12细胞在体外低氧条件下显示细胞内多巴胺增加。
这一悖论背后的机制揭示了一个反馈环路。CIH上调VMAT-2，通过PKA和CaMK信号传导增加酪氨酸羟化酶磷酸化，同时下调PP2A。更多的多巴胺被合成并储存在细胞内，但释放量减少。细胞外多巴胺下降。D2多巴胺受体结合减少导致PP2A抑制进一步减少，形成无相应释放的TH进一步激活的正循环。同时，细胞外多巴胺减少意味着免疫细胞上D1受体激活减少，降低了PKA和CaMK信号传导，进一步推动多巴胺下降。系统陷入向下的螺旋。
为何重要
该综述开辟了两条具体的临床途径。首先，运动作为持续气道正压通气的实用多巴胺增强辅助手段出现。身体活动增加海马多巴胺释放，可能抵消由睡眠碎片化和CIH引起的耗竭。其次，多巴胺敏感PET成像可作为OSA患者海马脆弱性的早期生物标志物，在结构性损伤出现之前识别出认知衰退风险最高的患者。
治疗意义在于，仅靠CPAP治疗OSA可能对于维持记忆功能是必要的但不够充分。直接靶向多巴胺轴，无论是通过运动、药物还是两者结合，都可能填补机械通气留下的空白。
局限性
作为一篇叙事性综述，本文综合了现有的动物和人类数据，而不是呈现新的实验结果。大部分机制细节来自啮齿动物模型，OSA中海马多巴胺耗竭的人类证据仍然是间接的。多巴胺在氧化应激中的双重作用意味着治疗干预需要精确校准，而该领域缺乏专门针对有认知主诉的OSA患者测试多巴胺靶向策略的临床试验。
来源
Fan R, Li T, Yan Y. Mechanism of cognitive impairment induced by obstructive sleep apnea from the perspective of hippocampal dopamine. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2026 Jan 28. DOI: 10.1002/wjo2.70077. PMCID: PMC13398938. PMID: 42500070.