几十年来，同一组有限的基因一直困扰着肿瘤学。TP53。KRAS。MYC。它们是人类癌症中最常见的突变驱动因子，却几乎完全超出传统医学的触及范围。制药化学家称它们为”不可成药”,,这些蛋白质缺乏小分子药物所需的深层结合口袋。你无法修复无法触及的东西。
现在，两个独立的研究团队从根本上颠覆了这个问题。他们没有试图用药物靶向突变蛋白，而是利用了一种奇特的细菌酶,,它能检测突变本身的遗传特征，然后从内部摧毁细胞。
这种酶就是Cas12a2，它是CRISPR家族的成员，但与使CRISPR闻名的基因编辑工具几乎毫无相似之处。与在编程DNA序列上进行单次精确切割的Cas9不同，Cas12a2做的事情要激进得多。一旦识别出目标,,一个特定的RNA分子,,它就会变成一个无差别的破坏者，撕碎细胞中所有DNA链，无论序列如何。结果类似于基因组战争：一种细胞无法存活的受控性摧毁。
“把它想象成一个分子杀伤开关，”犹他大学的生物化学家Yang Liu说，他领导了今年发表在《自然》杂志上的两项里程碑式研究之一。”我们谈论的是可编程化疗。”
从细菌免疫系统到癌症武器
Cas12a2最初在细菌中发现，作为古老免疫防御的一部分发挥作用。当病毒感染细菌细胞时，这种酶会被编程为识别病毒RNA。一旦检测到，它会发动毁灭性的反击：切断细胞自身的DNA，摧毁基因组，在病毒完成复制周期之前杀死细胞。这是焦土防御,,牺牲宿主以饿死入侵者。
Liu和她的同事们首次阐明了这一机制，并于2026年在《自然》杂志上发表了他们的发现（DOI: 10.1038/s41586-026-10738-7）。他们利用Francisella novicida细菌进行研究，表明Cas12a2的行为不像典型的CRISPR核酸酶。在结合目标RNA后，这种酶会发生戏剧性的构象变化，解锁第二个非特异性DNA切割结构域。在生化试验中，活化的Cas12a2在几分钟内就吞噬了质粒DNA、染色体DNA甚至合成DNA片段。
“一旦触发，就没有关闭开关，”Liu说。”细胞将会死亡。”
这种特性,,彻底、不可逆的破坏,,正是癌症疗法所需要的。
瞄准不可成药靶点
治疗逻辑非常巧妙。2026年相继发表在《自然》杂志上的两篇论文描述了研究人员如何重新编程Cas12a2，使其识别突变TP53和KRAS的RNA转录本,,这是肿瘤学中最臭名昭著的两个不可成药靶点。
TP53被称为”基因组守护者”，在约一半的人类癌症中发生突变。信号蛋白KRAS在几乎所有胰腺癌以及大部分肺癌和结直肠癌中都有突变。这两者几十年来一直让药物开发束手无策。例如，KRAS几乎是一个没有特征的光滑球体，没有明显的缝隙供药物抓住。即使是最近在KRAS G12C抑制剂上的突破,,首批攻克这一问题的药物,,也只涵盖一种突变类型，并且需要蛋白质处于特定的构象状态。
Cas12a2完全绕过了蛋白质。它不需要与突变蛋白结合。它不需要纠正突变基因。相反，它监听突变RNA,,携带从DNA到细胞蛋白质制造机制的遗传拼写错误的分子转录本。当酶检测到那个突变RNA时，它将其解释为归航信标并触发自我毁灭。
只表达野生型RNA的正常细胞则不受伤害。
第二篇《自然》论文由德国Akribion Therapeutics的研究人员领导（DOI: 10.1038/s41586-026-10466-y），证明基于Cas12a2的系统可以选择性杀死携带突变KRAS和TP53的人类细胞系和小鼠肿瘤模型中的癌细胞。该团队使用脂质纳米颗粒将Cas12a2基因及其引导RNA递送到癌细胞中。在小鼠研究中，单次注射使KRAS突变胰腺肿瘤在四周内缩小了70%以上，且正常组织中没有脱靶毒性。
坏主意的美妙之处
这种方法甚至吸引了未参与研究的科学家的注意。
“大自然到底是怎么想出这种把戏的？”荷兰癌症研究所的癌症生物学家Rene Bernards说。”不过，没关系。我们可以好好利用它。”
这句话捕捉到了本质。Cas12a2是一个生物学的怪胎,,一种进化出来不是为了仔细编辑基因、而是为了炸毁整个系统的CRISPR酶。在细菌中，它是最后手段的免疫反应。在癌症中，它是传递杀死信号的机制。
Akribion Therapeutics目前正在将这项技术推向临床。该公司的领先项目针对HPV阳性的头颈部癌症，这些癌症表达作为Cas12a2理想触发器的病毒RNA序列。由于病毒RNA对人类细胞完全陌生，治疗窗口很宽：携带HPV序列的癌细胞被摧毁，而健康细胞看不到任何东西来激活这种酶。Akribion预计在2030年前获得首批临床数据。
癌症药物发现的新哲学
Cas12a2策略代表了研究人员思考如何将不可成药靶点变成药物的更深层转变。传统方法,,以及过去40年中几乎所有失败的KRAS项目,,都试图阻断行为失常蛋白质的功能。这需要一个像钥匙配锁一样适合蛋白质表面的分子。如果锁没有钥匙孔，这种方法就会失败。
Cas12a2完全绕过了锁。它倾听细胞自身RNA流量中突变基因的低语，当听到错误信息时，它终结了倾听者。
“这是一种完全不同的哲学，”Liu说。”我们不是在试图修复癌细胞。我们是在利用它自身的身份作为归航信号。如果你是一个癌细胞，你制造的每一个RNA都在宣告你自己。而现在，我们有了一种酶，可以听到这个宣告并采取行动。”
同样的原理可以扩展到TP53和KRAS之外。任何产生独特RNA序列的突变,,任何具有特征性转录本的癌症,,都有可能成为靶点。挑战在于递送：将Cas12a2基因及其引导RNA输送到足够多的肿瘤细胞中，同时不引发针对细菌酶本身的免疫反应。
Liu的团队正在研究免疫原性更低、进入人类细胞效率更高的工程化变体。Akribion正在探索替代递送载体，包括腺相关病毒和工程化外泌体。两个团队都不期望首批临床数据能代表治愈。但概念验证是强大的。
“没有什么比死亡更不可成药了，”Bernards说。”如果Cas12a2能找到正确的细胞并完成其工作，蛋白质表面有多光滑都不重要。细胞消失了。那就是一种药物。”
参考文献
Zeng， Y.， 等. “Structural basis for RNA-guided DNA degradation by Cas12a2.” Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10738-7.
Scholz， J.， 等. “Programmable cell death using CRISPR-associated nuclease Cas12a2 targeting cancer driver mutations.” Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10466-y.
婷 翻译