La vancomicina, uno de los antibióticos más potentes jamás desarrollados, está perdiendo la batalla contra Enterococcus faecium. Esta bacteria, causante de infecciones hospitalarias que pueden ser fatales en pacientes inmunocomprometidos, ha desarrollado resistencia a la vancomicina de manera tan consistente que los médicos en muchos entornos consideran al fármaco como un último recurso que ya no funciona. La respuesta estándar ante tal resistencia es desarrollar un nuevo antibiótico, un proceso que lleva años y cuesta miles de millones de dólares sin garantía de éxito.
Un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor y Scripps Research ha publicado un enfoque diferente en Nature Communications. En lugar de buscar un nuevo fármaco, revivieron el antiguo bloqueando la enzima que permite a E. faecium resistirlo. La estrategia, conocida como rescate químico, utiliza una pequeña molécula llamada pghi-4 para inhibir la enzima bacteriana antígeno secretado A (SagA), despojando a las bacterias de su resistencia y restaurando la actividad bactericida de la vancomicina.
La lógica del rescate químico
La economía del desarrollo de antibióticos es notoriamente desfavorable. Llevar un nuevo antibiótico al mercado cuesta entre 1 000 y 2 000 millones de dólares, pero el fármaco debe usarse con moderación para prevenir la resistencia, lo que genera muchos menos ingresos que un tratamiento para enfermedades crónicas. Como resultado, las grandes compañías farmacéuticas han abandonado en gran medida la investigación de antibióticos, dejando el campo a los laboratorios académicos y pequeñas empresas biotecnológicas.
El rescate químico evita este problema al trabajar con antibióticos existentes y aprobados. En lugar de desarrollar una molécula completamente nueva que mate bacterias mediante un mecanismo novedoso, los investigadores desarrollan un adyuvante, una molécula que tiene poca o ninguna actividad antibacteriana por sí sola, pero que bloquea el mecanismo de resistencia bacteriana, permitiendo que el antibiótico antiguo vuelva a funcionar. El adyuvante se coadministra con el antibiótico; las bacterias mueren por el mismo fármaco que habían evolucionado para vencer.
El enfoque no es nuevo en principio. La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico (Augmentin) utiliza esta misma lógica: el ácido clavulánico inhibe las enzimas betalactamasas bacterianas, protegiendo a la amoxicilina de la degradación. Pero aplicar este enfoque a la resistencia a la vancomicina requirió comprender un mecanismo de resistencia que solo se identificó recientemente.
El blanco: SagA
Enterococcus faecium resiste a la vancomicina mediante una combinación de modificaciones de la pared celular y formación de biopelículas. La enzima SagA (antígeno secretado A) desempeña un papel central en ambos procesos. Remodela la pared celular bacteriana de una manera que reduce la afinidad de unión de la vancomicina y contribuye a la formación de biopelículas, comunidades bacterianas densas que los antibióticos no pueden penetrar fácilmente.
La molécula pghi-4, sintetizada por primera vez en el laboratorio de Moses en Cold Spring Harbor en 2020, inhibe a SagA al unirse a su sitio activo y bloquear su actividad enzimática. Sin una SagA funcional, las bacterias no pueden mantener su resistencia de pared celular ni construir biopelículas protectoras. La vancomicina puede entonces unirse a su blanco, una molécula precursora de la pared celular, e interrumpir la síntesis de la pared celular como fue diseñada para hacer.
El descubrimiento fue posible gracias a una técnica de síntesis química llamada Diversity Oriented Clicking (DOC), desarrollada por John Moses en CSHL. La DOC construye rápidamente grandes bibliotecas de moléculas estructuralmente diversas, permitiendo a los investigadores realizar cribados de actividad contra blancos proteicos específicos sin tener que sintetizar cada candidato individualmente. La biblioteca del laboratorio de Moses contiene ahora más de 150 compuestos que se han utilizado en la investigación de resistencia a antibióticos y cáncer.
La evidencia
En cultivos de laboratorio, la combinación de pghi-4 y vancomicina restauró la actividad bactericida contra aislamientos de E. faecium resistentes a fármacos que no podían tratarse con vancomicina sola. La molécula pghi-4 no mostró actividad antibacteriana significativa por sí sola, confirmando que funciona específicamente como un adyuvante.
El equipo, liderado por Moses en CSHL y Howard Hang en Scripps Research, ahora está explorando si la misma estrategia funciona contra otros patógenos resistentes a fármacos. Las formas resistentes de tuberculosis son un blanco candidato, y el enfoque de rescate químico se está probando contra mecanismos de resistencia en bacterias Gram-negativas, que tienen membranas externas que las hacen inherentemente más difíciles de tratar que la Gram-positiva E. faecium.
El problema del pipeline resuelto de otra manera
La ventaja del rescate químico es la velocidad. Un nuevo candidato a antibiótico debe pasar por ensayos de seguridad de Fase 1, ensayos de eficacia de Fase 2 y grandes ensayos de Fase 3 antes de su aprobación, un proceso que lleva al menos una década. Un adyuvante para un antibiótico existente y aprobado a veces puede probarse de manera más eficiente porque el perfil de seguridad del antibiótico en sí ya se comprende bien. El adyuvante es una nueva entidad química, por lo que requiere sus propios datos de seguridad, pero la terapia combinada puede ingresar a ensayos de Fase 2 con una fase preclínica más corta.
“El desarrollo de reacciones llevó al descubrimiento del primer inhibidor de una enzima importante involucrada en la resistencia a antibióticos”, dijo Moses. “Este es un proceso que refinamos constantemente para mantener actualizada nuestra biblioteca de moléculas”.
La química fundamental que produjo pghi-4 continúa generando nuevos candidatos. La biblioteca DOC se expande regularmente con nuevas reacciones, y el laboratorio de Moses comparte la biblioteca con colaboradores que trabajan en diferentes blancos de resistencia. Para cada enzima de resistencia que pueda caracterizarse estructuralmente, existe una campaña de cribado potencial y un adyuvante potencial.
Limitaciones e incógnitas
La molécula pghi-4 solo se ha probado in vitro. Los estudios en modelos animales aún no se han reportado, y pasarán años antes de que la combinación pueda evaluarse en humanos. El enfoque de adyuvante también depende de que el mecanismo de resistencia sea enzimático y abordable farmacológicamente; no todos los mecanismos de resistencia pueden ser bloqueados por una molécula pequeña.
Para E. faecium, la aparición de resistencia a la combinación misma es una preocupación teórica, aunque la probabilidad es menor que para un fármaco único porque la vancomicina y pghi-4 atacan simultáneamente diferentes procesos bacterianos. La terapia combinada ha sido históricamente más duradera que la monoterapia precisamente por esta razón.
La lección más amplia, dijo Moses, es que la crisis de los antibióticos puede abordarse desde múltiples direcciones. “Un tratamiento futuro podría comenzar no con un nuevo antibiótico, sino con una molécula cuidadosamente diseñada que ayude a que uno antiguo vuelva a funcionar”.
Referencia: Fam, K.T. et al. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-74057-1
Fuentes: Comunicado de prensa del Laboratorio Cold Spring Harbor vía ScienceDaily (22 de julio de 2026).
Traducido por Alessandra