En 2010, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. lanzaron un proyecto ambicioso: recolectar muestras de tejido de cientos de donantes fallecidos, secuenciar el ARN de cada tejido y construir un mapa completo de cómo los genes se activan y desactivan en todo el cuerpo humano. Más de una década después, el programa Genotype-Tissue Expression (GTEx) ha transformado la comprensión de la regulación génica específica de tejidos, y los datos siguen generando descubrimientos.
El conjunto de datos final de GTEx (V8) contiene información genética de 838 donantes post mortem y secuencias de ARN de 17.382 muestras de 54 sitios tisulares y dos líneas celulares. Cada muestra captura el transcriptoma, el conjunto completo de moléculas de ARN producidas por el genoma, en un tejido específico de un individuo específico. El resultado es un recurso que permite a los investigadores plantear una pregunta que antes era imposible de responder a gran escala: ¿cómo produce el mismo genoma un corazón, un hígado y un cerebro?
Lo que GTEx reveló
El hallazgo más inmediato fue que la mayoría de los genes no se expresan de manera uniforme. La mayoría muestra patrones específicos de tejido. Algunos genes solo están activos en el hígado, otros solo en el cerebro, y otros solo en los testículos. Pero la escala de GTEx permitió a los investigadores ir más allá de las clasificaciones binarias de activación/desactivación para medir la variación cuantitativa, cuánto más se expresa un gen en un tejido en comparación con otro, y cómo varía eso entre individuos.
Esta variación cuantitativa resultó ser la clave para comprender los loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL), variantes genéticas que influyen en la intensidad con que se expresa un gen. Antes de GTEx, los estudios de eQTL se limitaban principalmente a la sangre, porque la sangre es fácil de recolectar. GTEx demostró que muchos eQTL son específicos de tejido. Una variante que aumenta la expresión de un gen en el hígado puede no tener efecto en el cerebro, un hallazgo con implicaciones directas para el desarrollo de fármacos, donde el tejido objetivo es importante.
GTEx permitió el desarrollo de PrediXcan, un método estadístico que utiliza la secuencia de ADN de un individuo para predecir sus niveles de expresión génica en tejidos específicos. Esta herramienta se ha utilizado para identificar genes asociados con el trastorno bipolar, la enfermedad de las arterias coronarias, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1, afecciones en las que el tejido relevante (cerebro, arteria, intestino, articulación) no es accesible en pacientes vivos.
La escala del recurso
El programa GTEx fue financiado originalmente por el Fondo Común de los NIH con un horizonte de 5 a 10 años. El proyecto hizo la transición formal del apoyo del Fondo Común en 2019, pero los datos continúan siendo utilizados y citados. El banco de tejidos del Broad Institute todavía conserva muestras biológicas no utilizadas disponibles para nuevas investigaciones.
El conjunto de datos se ha integrado en el UCSC Genome Browser, lo que permite que cualquier persona con conexión a internet visualice los patrones de expresión génica en todos los tejidos. El Portal GTEx proporciona acceso de búsqueda a niveles de expresión, eQTL y patrones de splicing.
Lecciones para la próxima década
El modelo GTEx, una recolección de muestras biológicas a gran escala, financiada con fondos públicos y de acceso abierto, ha influido en proyectos posteriores, incluidos el Atlas de Células Humanas y el programa NIH Bridge to Artificial Intelligence. El desafío ahora es pasar de la secuenciación masiva de ARN de tejidos a la resolución unicelular, donde se mide el transcriptoma de cada célula individualmente, revelando la heterogeneidad celular dentro de cada tejido que la secuenciación masiva promedia.
Los proyectos que combinan el mapeo de tejidos estilo GTEx con métodos unicelulares ya están en marcha. El objetivo es un mapa de referencia de la expresión génica humana a resolución celular en todos los tejidos principales, un recurso que haría que el atlas GTEx pareciera un bosquejo temprano de una imagen mucho más detallada aún por venir.
Traducido por Alessandra