2010年，美国国立卫生研究院（NIH）启动了一项雄心勃勃的项目：从数百名已故捐赠者身上采集组织样本，对每个组织的RNA进行测序，并绘制出基因在人体中如何被开启和关闭的全面图谱。十多年后的今天，基因型-组织表达（GTEx）项目已经改变了人们对组织特异性基因调控的理解，而且这些数据仍在不断产生新的发现。
最终版GTEx数据集（V8）包含来自838名死后捐赠者的遗传数据，以及来自54个组织部位和两个细胞系的17,382个样本的RNA序列。每个样本捕捉了特定个体特定组织中的转录组，即基因组产生的全部RNA分子。其结果是创建了一个资源，使研究人员能够提出一个以前无法大规模回答的问题：同一个基因组如何产生心脏、肝脏和大脑？
GTEx的发现
最直接的发现是，大多数基因并非均匀表达。它们大多表现出组织特异性模式。有些基因只在肝脏中活跃，有些只在大脑中，还有一些只在睾丸中活跃。但GTEx的规模使研究人员能够超越二元开/关分类，来衡量定量变异，即一个基因在一个组织中的表达量比另一个组织高多少，以及这种差异在不同个体之间如何变化。
这种定量变异被证明是理解表达数量性状位点（eQTL）的关键，eQTL是影响基因表达强度的遗传变异。在GTEx之前，eQTL研究主要局限于血液，因为血液容易采集。GTEx显示，许多eQTL是组织特异性的。一个能提高肝脏中基因表达量的变异可能在大脑中完全没有影响，这一发现对目标组织至关重要的药物开发具有直接意义。
GTEx促成了PrediXcan的开发，这是一种利用个人DNA序列预测其特定组织中基因表达水平的统计方法。该工具已被用于识别与双相情感障碍、冠状动脉疾病、克罗恩病、类风湿性关节炎和1型糖尿病相关的基因，这些疾病的相关组织（大脑、动脉、肠道、关节）在活体患者中无法获取。
资源的规模
GTEx项目最初由NIH共同基金资助，为期5至10年。该项目于2019年正式脱离共同基金的支持，但数据仍在被使用和引用。布罗德研究所的组织库仍保留着可用于新研究的未使用生物样本。
该数据集已整合到UCSC基因组浏览器中，任何有互联网连接的人都可以可视化跨组织的基因表达模式。GTEx门户网站提供对表达水平、eQTL和剪接模式的可搜索访问。
下一个十年的启示
GTEx模式，即大规模、公共资助、开放获取的生物样本采集，已经影响了后续项目，包括人类细胞图谱和NIH人工智能桥梁项目。现在的挑战是从批量组织RNA测序转向单细胞分辨率，即逐个测量每个细胞的转录组，揭示批量测序平均化的每个组织内的细胞异质性。
结合GTEx式组织图谱与单细胞方法的项目已经在进行中。目标是绘制一张所有主要组织在细胞分辨率下的人类基因表达参考图谱，这一资源将使GTEx图谱看起来像是更详细全景图的早期草图。
婷 翻译