超音波で遺伝子治療の扉を開けるか？デュシェンヌ型筋ジストロフィーに挑むスタートアップ

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遺伝子治療を適切な細胞や臓器に届けることは、医学における最も困難な課題の一つであり続けている。アデノ随伴ウイルスベクターは現行の遺伝子治療の主力だが、搭載可能なカーゴ容量が限られており、約4.7キロベースのDNAしか運べず、再投与を妨げる免疫反応を引き起こす可能性がある。欠損しているジストロフィン遺伝子が13キロベースもあるデュシェンヌ型筋ジストロフィーにとって、これは根本的な障壁となっている。

サウスサンフランシスコを拠点とするバイオテク企業SonoTheraは、異なる解決策を提案している。同社はウイルスを使って治療用遺伝子を細胞に運び込む代わりに、集束超音波と顕微鏡サイズの気泡を使って細胞膜に一時的な穴を開ける、ソノポレーションと呼ばれる技術を用いて、裸のDNAを細胞内に取り込む。

このアプローチには、ARCH Venture Partners、Vida Ventures、ARK Invest、Johnson & Johnson Innovationなどからの約1億8600万ドルもの多額の投資が集まっているが、同時に、これまでに数多くのデュシェンヌ治療のブレイクスルーが臨床で失敗するのを見てきた確立された研究者たちからの懐疑的な見方も寄せられている。

技術の仕組み

SonoTheraのプラットフォーム「RIPPLE」は、FDA承認済みの超音波機器を使用して、標的臓器に音響エネルギーを集中させる。患者には、DNAペイロードの静脈内注入とともに、マイクロバブル（脂質またはタンパク質で作られた直径約1～10マイクロメートルのガス充填球体）が投与される。超音波がマイクロバブルに当たると、それらは振動して崩壊し、近くの細胞の膜に一過性の孔を形成する。DNAはこれらの孔を通って核に到達し、クロマチン化エピソームを形成して、数か月間にわたって治療用タンパク質を産生することができる。

同社はウイルスを用いた送達に対していくつかの利点を主張している。カーゴサイズに制限がなく、プラットフォームは完全長の13キロベースのジストロフィン遺伝子を送達可能であり、これはAAVでは不可能である。送達が生物学的ではなく物理的であるため、免疫反応を引き起こすウイルスカプシドが存在せず、必要なときに治療を再投与できる。また、非ヒト霊長類モデルにおいて、同社は心臓と横隔膜の両方で正常なジストロフィン値の50％以上を同時に達成したと報告している。これは、最終的にほとんどのデュシェンヌ患者の死因となる心肺機能の衰弱である。

懐疑的な見方

外部の研究者たちはこの主張に対して慎重な姿勢を示している。テキサス大学サウスウェスタン医療センターのエリック・オルソン氏はSTAT Newsに対し、同社の結果は「信じがたい」と述べた。ワシントン大学の遺伝子治療専門家ジェフリー・チェンバレン氏は、動物データは「信じるにはあまりに都合が良すぎる」と評した。

同社はまだ臨床試験を開始しておらず、ヒト試験は2027年に計画されており、科学会議ではマウスと非ヒト霊長類モデルからの前臨床データのみを発表している。この技術の中心的な課題は、ソノポレーション効果をヒト患者の大きな筋群に治療用量を届けるのに十分な精度と再現性で制御できるかどうかである。懐疑論者たちはまた、この分野では動物モデルとヒト試験の間で多くの有望なデュシェンヌ治療アプローチが失敗するのを何度も見てきたと指摘している。

インフラ面の利点

SonoTheraの共同創業者には、FDA承認済みの最初の2つのマイクロバブル造影剤を発明した循環器専門医スティーブ・ファインスタイン氏と、元ヤンセンの幹部ケネス・グリーンバーグ氏が含まれる。同社はGE HealthCareとマイクロバブル製品の使用に関する独占的グローバルライセンス契約を結んでおり、Johnson & Johnsonとの研究提携も行っている。

既存の臨床用超音波機器と確立されたマイクロバブル技術を利用することで、このアプローチが機能すれば、その送達インフラはすでに病院に存在していることになる。これは、専用の製造・投与施設を必要とするまったく新しい治療モダリティに対する大きなアドバンテージである。

同社の次のマイルストーンは、2027年に開始予定のデュシェンヌ患者を対象とした臨床試験であり、超音波による遺伝子送達が動物モデルからヒト患者へと応用できるかどうかの最初の真のテストとなる。

出典

注記：SonoTheraはまだ臨床試験を開始していません。ここで報告されているすべての有効性データは前臨床動物モデルからのものです。

雅子 訳

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