婷 翻译
一种最初为脊髓损伤开发的药物展现出了令人惊喜的第二用途：它在阿尔茨海默病小鼠模型中修复DNA损伤并减轻炎症，，而且它在人体中的安全性已被证实。
KCL-286（也称为C286）是一种首创的、口服生物可利用的小分子，可选择性地激活视黄酸受体β（RAR-beta），这是维生素A信号通路中的一种核受体转录因子。在发表于FEBS Open Bio的一项研究中，伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所的研究人员表明，该药物可减少具有阿尔茨海默病样病理的老年小鼠大脑中的DNA双链断裂，，即DNA分子的完全断裂。
DNA损伤与阿尔茨海默病
过去十年积累的证据已将DNA双链断裂与阿尔茨海默病的认知功能下降联系起来。不分裂的神经元尤其脆弱：未修复的断裂会破坏基因表达，引发炎症，并可能将细胞推向衰老或死亡。在携带导致淀粉样斑块积累的人类突变的Tg2576小鼠模型中，研究人员在海马体和前额叶皮层中发现γ-H2AX，，DNA双链断裂的标准标志物，，水平显著升高。
从病理已经确立的15月龄开始，为期三个月的KCL-286治疗显著减少了这些断裂。该药物还上调了同源重组修复通路中的关键蛋白BRCA1，并使大脑免疫细胞小胶质细胞和星形胶质细胞的形态正常化，使其更接近健康、无病小鼠的外观。
“这与大多数阿尔茨海默病药物开发有着根本不同的方法，”资深作者、伦敦国王学院神经科学教授乔纳森·科克伦表示。”我们不是针对淀粉样蛋白或tau蛋白，而是针对可能位于神经退行性变上游的驱动因素，，大脑自身DNA修复机制的失灵。”
已在人体中被证实安全
KCL-286的特殊之处在于其现有的安全性数据。2023年发表于British Journal of Clinical Pharmacology的一项双盲、随机、安慰剂对照的1期试验在109名健康男性志愿者中测试了该药物。最大耐受剂量为每日100毫克，无严重不良事件。副作用，，皮肤干燥、皮疹、皮肤脱屑、肝酶升高和眼部疾病，，与类视黄醇药物的已知类别效应一致，且可控。
研究人员目前正寻求直接进入阿尔茨海默病的临床试验，由于1期安全性数据已经存在，有可能绕过一些早期阶段的工作。一项针对脊髓损伤的2a期试验已计划但尚未开始招募。
注意事项
存在若干重要的局限性。阿尔茨海默病研究每组仅使用三只小鼠，，样本量非常小。结果是基于生物标志物的（DNA损伤、炎症），没有认知或行为测试来显示功能性改善。1期试验针对不同适应症在健康男性中测试；阿尔茨海默病患者通常年龄较大、有合并症且服用多种药物，这可能会改变药物的安全性特征。最后，虽然BRCA1上调是预期的机制，但考虑到BRCA1作为肿瘤抑制因子的作用，需要进行长期安全性监测。
来源
- Hill N, AlMuallim HYO, Maddock E, et al. “Treatment with KCL-286, a first-in-class retinoic acid receptor-beta agonist, ameliorates neuronal DNA damage and inflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease.” FEBS Open Bio, 2026. DOI: 10.1002/2211-5463.70284
- Goncalves MB, Mant T, Taubel J, et al. “Phase 1 safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamic results of KCL-286.” British Journal of Clinical Pharmacology 89(12):3573-3583, 2023. DOI: 10.1111/bcp.15854
- King’s College London press release via ScienceDaily