胶质母细胞瘤是最具破坏性的癌症之一：只有不到30%的患者能存活两年，而标准治疗，，手术、放疗和替莫唑胺化疗，，几十年来几乎没有改变。进展的一个主要障碍是物理性的。血脑屏障是一个紧密密封的内皮细胞网络，几乎阻止所有治疗分子到达大脑，而胶质母细胞瘤向周围组织的侵袭性浸润使得完全手术切除成为不可能。
俄勒冈州立大学药学院的一个团队现在已经展示了一种新颖的方法，利用人体自身的葡萄糖转运系统将治疗性mRNA偷偷运过这一屏障。在发表在《Journal of Controlled Release》上的一项研究中，研究人员表明，包裹了甘露糖（一种化学性质类似于葡萄糖的糖）的脂质纳米颗粒可以通过GLUT1转运体穿越血脑屏障，并递送信使RNA，直接将肿瘤抑制蛋白PTEN恢复至胶质母细胞瘤细胞。
包被技巧
关键的创新是对脂质纳米颗粒本身的化学修饰。甘露糖是一种葡萄糖差向异构体，与葡萄糖仅差一个碳原子，它直接与胆固醇（构成纳米颗粒约40%的结构脂质）结合。这实现了约30%甘露糖的表面密度，，比通常约为5%的常规PEG-脂质功能化提高了六倍。高密度至关重要，因为血糖以毫摩尔浓度循环，意味着纳米颗粒必须与葡萄糖竞争结合GLUT1。
“这就是我们平台的独特之处，”共同通讯作者Olena Taratula说。”允许纳米颗粒穿越血脑屏障的相同糖也有助于它靶向肿瘤，因为胶质母细胞瘤细胞表达的GLUT1大约是正常脑组织水平的三倍。”
小鼠实验结果
在正位胶质母细胞瘤小鼠模型中，携带PTEN mRNA的甘露糖包被纳米颗粒与未靶向的纳米颗粒相比，脑部积累增加了9.9倍。第28天的肿瘤负荷缩小了约六倍，中位生存期从33天增加到49天，，延长了50%。重复给药后未检测到可测量的器官毒性。
该团队还使用Cre mRNA在报告基因小鼠中验证了该平台，证明递送的mRNA在神经元和星形胶质细胞中被翻译成功能性蛋白质，确认了真正的脑实质递送，而不仅仅是内皮摄取。
PTEN与胶质母细胞瘤
PTEN肿瘤抑制基因的缺失发生在约40%的胶质母细胞瘤中，通过PI3K/AKT信号通路的过度激活驱动不受控制的生长。mRNA疗法恢复PTEN表达，重建细胞自然的生长控制机制。作为瞬时疗法而非永久性基因修饰，mRNA递送具有安全性优势：治疗可逆且可滴定。
注意事项
所有结果均来自小鼠模型。许多在鼠类胶质母细胞瘤中显示出前景的疗法在人体试验中失败，因为人类肿瘤异质性和免疫微环境引入了动物模型无法复制的复杂性。该疗法依赖于GLUT1的过度表达，这可能并非在所有肿瘤细胞中均匀存在。临床试验尚未公布，从小鼠到人类的转化通常需要数年时间。
来源
- Goo YT, Cataldi VN, Grigoriev V, 等。”Single-ligand dual-targeting lipid nanoparticles for therapeutic mRNA delivery to glioblastoma across the blood-brain barrier。” Journal of Controlled Release 396, 115107, 2026。DOI：10.1016/j.jconrel.2026.115107
- 俄勒冈州立大学新闻稿 via ScienceDaily
婷 翻译