几十年来，tau蛋白在阿尔茨海默病的故事中一直被描绘成反派角色。它形成该疾病的标志性神经原纤维缠结；其异常过度磷酸化是一个决定性的病理特征；而抗tau疗法是目前治疗痴呆症最积极追求的策略之一。但弗林德斯大学（澳大利亚阿德莱德）发表在《Nature Communications》上的一项新研究揭示，tau有着一个秘密角色——一个对健康记忆功能至关重要的角色。
这项由弗林德斯健康与医学研究所的Arne Ittner领导的研究表明，tau的一个精确、受控的化学修饰——在称为苏氨酸205（T205）的特定位点上的磷酸化——是小鼠形成长期记忆所必需的。如果没有它，记忆要么无法正确存储，要么无法自然回忆。
「Tau不仅仅是疾病中出现的问题蛋白，」Ittner说。「它在大脑如何编码信息方面发挥着基础性作用。这对抗tau疗法的发展具有直接影响，因为去除tau或阻断其功能可能损害正常认知。」
印迹组织者与噪音降低器
研究人员结合行为测试、基因操作、光遗传学和质谱分析，剖析了tau在记忆形成中的作用。他们采用了三种独立的记忆范式——线索恐惧条件反射、触摸屏配对辨别和莫里斯水迷宫——并追踪了从24小时到四个月不同时间点的记忆。
三种不同的功能显现出来。
首先，tau充当印迹细胞组织者。在记忆编码过程中，一个特定的神经元子集——印迹集合——被选中来存储痕迹。研究团队发现，由学习事件本身触发的tau在T205位点的磷酸化，是正确选择哪些神经元成为印迹一部分所必需的。没有它，印迹的定义就会很差。
其次，tau降低背景神经噪音。通过分析c-Fos表达（神经活动的标志物），研究人员发现，在缺乏tau或携带阻止T205磷酸化突变的小鼠中，附近的非印迹神经元在回忆期间不适当地放电。记忆信号被淹没在过度活动中，就像在拥挤的房间里进行的谈话。脑电图证实整体海马网络活动正常；缺陷是特定的局部失调，而非全局性过度活跃。
第三，tau将感官线索与印迹耦合。在tau缺陷小鼠中，直接光遗传学刺激印迹细胞——绕过自然感觉输入——成功检索了记忆，证明记忆痕迹仍然存在。问题在于访问：没有tau，自然线索无法触发回忆。「记忆还在那里，」Ittner解释说。「只是无法通过正常通道触及。」
一个微妙的开关
关键的修饰是T205位点的磷酸化。利用CRISPR基因编辑，研究团队创建了T205无法被磷酸化的小鼠（T205A敲入）。这些小鼠表现出与完全tau敲除相同的远程记忆损伤。质谱分析证实T205是记忆编码诱导的最丰富的磷酸化位点。另一组实验表明，p38γ——一种磷酸化T205的激酶——是负责的酶。
该研究还探讨了tau的健康功能与其病理作用之间的关系。当研究人员在印迹细胞中特异性表达一种疾病相关突变形式tau（P301S）时，它在编码期间存在时产生顺行性遗忘症（新记忆形成受损），在回忆期间存在时产生逆行性遗忘症（现有记忆丢失）。这为tau在组织印迹方面的生理作用与其在瓦解印迹方面的病理作用之间提供了机制性桥梁。
对药物开发者的警示
这些发现对开发抗tau疗法传递了直接的警示信息。包括tau降低反义寡核苷酸、靶向tau抗体和激酶抑制剂在内的几种方法，正在进行阿尔茨海默病的临床试验。如果tau对正常记忆功能至关重要，那么消耗它或阻断其磷酸化可能导致认知副作用。
「未来研究有望能够证实我们研究中在人类记忆中发展的概念，」作者写道。该研究完全在小鼠中进行，特定的磷酸化位点（T205）及其调节激酶（p38γ）已被确定为更精细治疗干预的潜在靶点——不是完全去除tau，而是只纠正病理修饰，同时保留其生理功能。
该研究由澳大利亚国家健康与医学研究委员会、澳大利亚研究委员会、BrightFocus基金会和澳大利亚痴呆症研究基金会资助。Ittner和合著者Lars Ittner是与靶向p38γ和Thr-205 tau相关的专利的发明人，这些专利已授权给Celosia Therapeutics。
婷 翻译
来源： Kosonen, R., Stefanoska, K., Lin, Y. 等。「Tau T205 phosphorylation modulates engram cell recruitment and remote memory in mice.」《Nature Communications》(2026). DOI：10.1038/s41467-026-73207-9