压力会在触发事件结束后长期存在。经历过创伤事件的人可能会继续回避某些地方、某些情境，这种持续的内在状态会在数天、数周甚至更长时间内影响其行为。生物学家早就知道这种现象并非人类独有，但其背后的机制却一直令人沮丧地难以捉摸。
一项由香港科技大学（HKUST）、东北大学和东京都医学综合研究所的研究人员发表在《PNAS》上的新研究，确定了产生这种持续性压力诱导内在状态的神经和分子机制——在果蝇中。
这一发现是理解焦虑和恐惧状态基础生物学的重要一步。
果蝇表现出的现象
由香港科技大学的Yukinori Hirano领导的研究团队设计了一个简单而巧妙的行为实验。果蝇被放置在一个双臂迷宫中：一个臂宽4毫米，另一个仅宽2毫米，两者都仅略宽于雄性果蝇的身体。未经处理的果蝇对两臂的探索程度相同。但在进入迷宫前接受了5分钟脉冲电击（60伏特，1.5秒通电，3.5秒断电）的果蝇明显回避窄臂，在较宽空间中停留的时间显著更长。
研究人员称之为”类幽闭恐惧行为”（CLB），而且它具有显著的持续性：一次5分钟的电击就产生了持续长达7天的回避行为。个体果蝇在不同时间点表现出一致的回避水平，表明这是一种内在状态的稳定改变，而非简单的习惯化。
重要的是，这种行为并非经典的联想记忆。携带阻断厌恶记忆形成突变（dumb²突变，该突变使蘑菇体中的多巴胺受体功能失效，而蘑菇体是昆虫大脑的联想学习中枢）的果蝇表现出正常的CLB。这种分离是论文的核心发现：泛化的、持续的压力诱导状态在生物学上与线索特异性恐惧记忆是不同的。
这种效应也并非电击所特有。热击（40摄氏度，持续10分钟）也能产生同样的行为。但其他压力源——振动和束缚——则没有效果，表明内在状态机制是由某些特定类型的强烈刺激选择性激活的。
两条通路，一个内在状态
研究人员将这一现象追溯到两条独立的分子通路，每条通路本身都足以产生CLB。
第一条通路涉及一种名为allatostatin-A（AstA）的神经肽，它是哺乳动物神经肽甘丙肽在果蝇中的类似物，后者已被发现与焦虑和压力反应有关。利用遗传工具，研究团队确定了果蝇大脑食管下区的一对AstA产生神经元，它们在电击期间被激活。沉默这些神经元——无论是永久性地还是仅在电击期间——都阻止了CLB的发展。在电击后敲低AstA受体（AstA-R1）也能抑制该行为，表明该受体不仅对内在状态的诱导是必需的，对其随时间的维持也是必需的。
第二条通路令人惊讶：它通过血脑屏障中的免疫信号发挥作用。对单个果蝇头部进行的转录组分析显示，参与Toll先天免疫通路（相当于哺乳动物的TLR2/4信号）的基因在神经周胶质细胞（昆虫血脑屏障的最外层）中表达上调。即使没有压力暴露，在这些屏障细胞中遗传学激活Toll信号也足以触发CLB。这表明血脑屏障不仅仅是一个被动过滤器，而是行为状态形成的积极参与者。
“我们确定了至少两条独立的分子途径能够产生相同的类恐惧内在状态，”Hirano说。”这可能有助于解释为什么焦虑症如此异质化，以及为什么不同的患者对不同的治疗有反应。”
对焦虑研究的意义
这些发现与越来越多将血脑屏障功能障碍和神经炎症与人类压力、焦虑和创伤后应激障碍联系起来的文献相呼应。AstA-甘丙肽的联系尤其引人注目：甘丙肽已被作为抗焦虑药物的潜在靶点进行研究，而本研究发现受体不仅对状态诱导是必需的，对其维持也是必需的，这表明在创伤事件后阻断甘丙肽信号可能潜在地阻止持续性恐惧状态的发展。
“恐惧记忆和焦虑状态之间存在概念上的差距，”Hirano说。”我们的工作为这一区别提供了生物学基础。”
有几个注意事项。在果蝇中观察到的”幽闭恐惧症”是一种类比——昆虫缺乏杏仁核、屏状核以及与人类焦虑相关的其他脑结构。行为读数只是对更宽臂的简单偏好，而果蝇是否经历任何类似于人类主观恐惧的体验则无法确定。仅测试了雄性果蝇，性别差异尚未探索。从果蝇胶质细胞到哺乳动物血脑屏障——涉及不同的细胞类型（内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足）——的转化差距是显著的。
尽管如此，这项研究详细描述了短暂的应激源如何产生持久的、泛化的行为改变，并为理解和治疗焦虑开辟了新策略。研究人员已将其转录组数据存入Gene Expression Omnibus（登录号GSE294159），并将所有果蝇品系提供给进一步研究使用。
来源： Alia, A.G., Hu, X., Gu, Y. et al. “Neuropeptide signaling and the blood–brain barrier generate a persistent stress-induced internal state in Drosophila.” PNAS 123(27), e2517987123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2517987123
婷 翻译