ストレスは、引き金となった出来事が終わった後も長く残ることがある。外傷的な出来事を経験した人は、特定の場所や状況を避け続けることがあり、日々、週単位、あるいはそれ以上にわたって行動を彩る持続的な内部状態が生じる。生物学者はこの現象が人間に固有のものではないことを長く理解してきたが、その根底にあるメカニズムはもどかしいほど不明のままであった。
香港科技大学（HKUST）、東北大学、東京都医学総合研究所の研究者らによるPNASに発表された新しい研究は、このような持続的なストレス誘発性の内部状態を生み出す神経および分子機構を、ショウジョウバエにおいて特定した。
この発見は、不安や恐怖状態の基礎生物学を理解するための重要な一歩である。
ショウジョウバエが示したもの
Yukinori Hirano（HKUST）が率いる研究チームは、シンプルだが巧妙な行動アッセイを設計した。ハエは2つのアームを持つ迷路に入れられた。一方のアームは幅4ミリメートル、もう一方はわずか2ミリメートルで、いずれもオスのハエの体よりもわずかに広いだけである。未処置のハエは両方のアームを等しく探索した。しかし、迷路に入る前に5分間のパルス状電気ショック（60ボルト、1.5秒オン、3.5秒オフ）を受けたハエは、狭いアームを明らかに回避し、広い空間で過ごす時間が有意に多かった。
研究者らはこれを「閉所恐怖症様行動」（CLB）と呼んでおり、これは驚くほど持続的である。たった5分間のショックで、最大7日間続く回避行動が生じた。個々のハエは時間経過にわたって一貫した回避レベルを示し、単なる馴化ではなく内部状態の安定した変化を示唆している。
重要なことに、この行動は古典的な連想記憶ではない。嫌悪記憶の形成を阻害する変異を持つハエ——dumb²変異（キノコ体におけるドーパミン受容体機能を無効にする変異で、キノコ体は昆虫脳の連合学習中枢である）——は正常なCLBを示した。この解離は論文の中心的な発見である。すなわち、全身性の持続的なストレス誘発状態は、手がかり特異的な恐怖記憶とは生物学的に区別される。
この効果は電気ショックに特異的なものではない。熱ショック（40度、10分間）でも同じ行動が生じた。しかし、他のストレッサー——振動や拘束——は効果を示さず、内部状態メカニズムが特定の種類の強い刺激によって選択的に活性化されることを示唆している。
二つの経路、一つの内部状態
研究者らはこの現象を、それぞれ単独でCLBを生み出すのに十分な二つの独立した分子経路にまで遡った。
最初の経路は、アラトスタチンA（AstA）と呼ばれる神経ペプチドを含む。AstAは哺乳類の神経ペプチドガラニンに相当し、不安やストレス応答に関与することが示されている。遺伝学的手法を用いて、チームは電気ショック中に活性化するハエの脳の食道下領域にある単一対のAstA産生ニューロンを特定した。これらのニューロンを恒久的に、あるいはショック期間中のみ抑制することで、CLBの発症が防止された。ショック後にAstA受容体（AstA-R1）をノックダウンしても行動が抑制され、この受容体が内部状態の誘導だけでなく、その経時的な維持にも必要であることが示された。
二つ目の経路は驚くべきものである。それは血液脳関門における免疫シグナル伝達を介して機能する。個々のハエの頭部のトランスクリプトーム解析により、Toll自然免疫経路（哺乳類のTLR2/4シグナル伝達に相当）に関与する遺伝子が、昆虫の血液脳関門の最外層である神経周囲グリアで上方制御されていることが明らかになった。これらのバリア細胞におけるTollシグナル伝達を遺伝学的に活性化することで、ストレス曝露がなくてもCLBを引き起こすのに十分であった。これは、血液脳関門が単なる受動的フィルターではなく、行動状態の形成に積極的に関与していることを示唆している。
「私たちは、同じ恐怖症様の内部状態を生み出すことができる少なくとも二つの独立した分子経路を特定しました」とHiranoは述べた。「これは、不安障害がなぜこれほど不均一であり、異なる患者が異なる治療に反応するのかを説明するのに役立つかもしれません。」
不安研究への示唆
これらの知見は、血液脳関門の機能障害と神経炎症をストレス、不安、およびヒトの心的外傷後ストレス障害（PTSD）に関連付ける増大する文献と共鳴する。AstA-ガラニンの関連性は特に興味深い。ガラニンは不安緩和薬の潜在的な標的として研究されてきた。そして、受容体が誘導だけでなく状態維持にも必要であるという今回の研究結果は、外傷的出来事の後にガラニンシグナル伝達を遮断することで、持続的な恐怖状態の発症を予防できる可能性を示唆している。
「恐怖記憶と不安状態の間には概念的なギャップがあります」とHiranoは述べた。「私たちの研究は、その区別の生物学的基盤を提供します。」
いくつかの注意点がある。ハエで観察された「閉所恐怖症」は類推である——昆虫には扁桃体、前障、および人間の不安に関連する他の脳構造が欠如している。行動の読み取りは単により広いアームへの選好であり、ハエが人間の主観的な恐怖に類似した何かを経験しているかどうかは判断できない。テストされたのはオスのハエのみであり、性差は未探索のままである。そして、ハエのグリアから哺乳類の血液脳関門（内皮細胞、ペリサイト、星状膠細胞の足部という異なる細胞型を含む）への橋渡しのギャップは大きい。
それでもなお、この研究は、短時間のストレッサーがどのように持続的かつ全身的な行動の変化を生み出すかについて分子的に詳細な説明を提供し、不安の理解と治療のための新しい戦略への扉を開くものである。研究者らはトランスクリプトームデータをGene Expression Omnibus（アクセッション番号GSE294159）に寄託し、すべてのハエ系統をさらなる研究のために利用可能にしている。
出典： Alia, A.G., Hu, X., Gu, Y. et al. 「Neuropeptide signaling and the blood–brain barrier generate a persistent stress-induced internal state in Drosophila.」 PNAS 123(27), e2517987123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2517987123
雅子 訳