プリオン病は、医学において最も破壊的で難治性の疾患の一つである。孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病（sCJD）は最も一般的なヒトプリオン疾患であり、初発症状から死亡までの中央値はわずか4～6カ月である。治療法は存在しない。根本的な問題は候補薬の不足ではなく、それらを試験するツールの欠如にある。ヒトプリオンは分裂細胞培養で増殖させることができず、研究者は結果が出るまでに数カ月から数年を要する、遅くて高価なマウスバイオアッセイに頼らざるを得なかった。
その壁は今、崩れた。ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）の英国医学研究会議プリオンユニットのチームが、EKV細胞と呼ばれるスケーラブルな分裂細胞株を開発した。これは感染性sCJDプリオンを頑健に増殖させ、ゴールドスタンダードであるマウスアッセイに匹敵する感度で定量する。この研究は6月30日にPNASに掲載された。
「これは私たちが待ち望んでいたツールです」と、本研究の筆頭著者でUCLのMRC臨床研究研修フェローであるAkin Nihat氏は述べた。「初めて、ヒトプリオン伝播の理解と薬剤スクリーニングのための再生可能なハイスループットプラットフォームを手にしました。」
EKVのブレークスルー
鍵となる進歩はEKV細胞株そのものである。ヒトプリオンを分裂細胞で増殖させるこれまでの試みは、細胞がプリオン複製を維持できないか、経時的にプリオン株の特徴的な性質を失うために失敗していた。EKV細胞は、チームがヒトプリオンタンパク質（PrP）を発現するヒト化マウス細胞株から派生させたもので、正しいグリコフォーム比と疾患関連PrPScのコンフォメーション特性を含む、株特異的シグネチャーを維持しながら、sCJDプリオンの無限増殖が可能であることが実証された。
研究者らは、EKV細胞で産生されたプリオンが真正の感染性因子であることを示した。ヒト化トランスジェニックマウスに注入された細胞溶解物は、sCJDに感染したヒト脳組織の接種によって引き起こされる疾患と臨床的かつ神経病理学的に区別できない致死的な神経変性疾患を引き起こした。株特異的シグネチャーは保存されていた。
「これらの細胞は、本物のヒトプリオン感染性を複製しています」と著者らは記している。「これは単なるタンパク質ではなく、感染因子全体なのです。」
ヒトプリオンアッセイ
EKVプラットフォームを基盤に、チームは定量的な細胞ベースの感染性アッセイであるヒトプリオンアッセイ（HPA）を開発した。HPAは実験期間を数年から数週間に短縮しながら、従来のゴールドスタンダードであるエンドポイント滴定マウスバイオアッセイの感度に匹敵する。
この迅速化は創薬に即座に影響を及ぼす。これまでは、単一の化合物の抗プリオン活性をスクリーニングするために、数十匹のマウスに注射し、病気が発症するまで最長1年待つ必要があった。低スループットのため、大規模な化学ライブラリーのスクリーニングやリード化合物の系統的な最適化は非現実的だった。HPAはその計算式を変える。単一の研究者が標準的な細胞培養プレートを使用して、わずか数週間で数百の化合物をテストできるようになった。
創薬プラットフォームとしての検証のため、チームはEKV細胞における確立されたsCJD感染が、抗プリオンタンパク質抗体（UCLのスピンアウト企業D-Gen Ltd.が提供するICSM35）を用いて治癒可能であることを示した。これは、システムが有効な化合物と無効な化合物を区別できることを証明しており、あらゆるスクリーニングプラットフォームの前提条件である。
治療への架け橋
この研究のより広範な意義は、基礎的なプリオン生物学と治療開発との間の決定的なギャップを埋める可能性にある。ヒトプリオン病は、正常なプリオンタンパク質（PrPC）が病的な形態（PrPSc）に誤って折りたたまれ、さらにPrPC分子をリクルートして変換し、連鎖反応のように伝播することで引き起こされる。有効な治療法は、この変換をブロックするか、既存のPrPScを除去しなければならない。スケーラブルな細胞モデルがなければ、化合物がヒトプリオンに対してどちらかの目標を達成するかどうかを試験することは、本質的に不可能だった。
「大きな unmet need（満たされていない医療ニーズ）が存在します」と、責任著者のParmjit S. Jat氏は述べた。「創薬はこれまで、 surrogate tools（代替ツール）や長期にわたる動物実験に依存してきており、臨床試験で失敗する候補薬を生み出してきました。このプラットフォームはその問題に直接取り組みます。」
チームはすべての細胞株とプロトコルを研究コミュニティが利用できるようにした。この研究は、英国医学研究会議および国立衛生研究所UCLH生物医学研究センターから資金提供を受けた。
検証実験に使用された抗体を提供したD-Gen Ltd.の取締役であるJohn Collinge氏を含む数名の上席著者は、論文で開示されているように、本技術の商業化において競合する金銭的利害関係を有している。次の重要なステップは、HPAが細胞内で活性があるだけでなく、生きた動物、そして最終的には患者においても有効な化合物を特定できることを実証することである。
出典： Nihat, A., Arora, P., Schmidt, C. et al. 「A scalable, dividing cell model for the robust propagation and quantification of human sporadic Creutzfeldt–Jakob disease prions.」 PNAS 123(27), e2600341123 (2026). DOI：10.1073/pnas.2600341123
雅子 訳