代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）,,世界人口の約7％が罹患する脂肪肝疾患の重症型,,に対するほとんどの実験的治療法は、肝臓を直接標的とし、脂肪蓄積、炎症、または線維化の低減を試みている。ミシガン大学と中国の共同研究者らによる新たな研究は、根本的に異なるアプローチを採用している：腸を修復すれば、肝臓は自然に治癒するというものである。
Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、DT-109について述べている。これはグリシン-basedのトリペプチド（Gly-Gly-Leu）で、回腸内のアンモニア産生菌Clostridium perfringensを標的とする。この細菌のアンモニア産生を低下させることにより、薬剤は腸管バリアの完全性を回復させ、肝臓の炎症を引き起こす免疫カスケードを遮断する。
MASHにおける腸肝軸
研究者らは、MASHにおける腸内マイクロバイオームと肝障害を結びつける特定の因果連鎖を特定した。Clostridium perfringensは、ヒトのMASH患者と動物モデルの両方の回腸で過剰増殖する。この細菌はNirA（亜硝酸還元酵素A）と呼ばれる遺伝子を用いて高レベルのアンモニアを産生する。そのアンモニアが腸管上皮を侵食し、保護的なムチンやタイトジャンクションタンパク質を減少させ、細菌産生物が血流に漏出するのを許す。
循環系に入ると、アンモニアは肝臓に到達し、CD8陽性T細胞において転写因子FosBを誘発する。これによりCCL5が上方制御される。CCL5は、パーフォリンとグランザイムBの産生増加を特徴とする細胞傷害性T細胞表現型を駆動するケモカインであり、肝組織を直接炎症させ損傷する。
因果連鎖は複数のエビデンスラインによって確認された：NirAノックアウトC. perfringens変異体はアンモニア産生と肝障害が少なかった。C. perfringensを標的とするファージ療法もアンモニアとMASH重症度を低下させた。アンモニアの直接注入は腸管バリア損傷と肝炎症を引き起こした。そしてCD8 T細胞の除去またはマラビロクによるCCL5阻害は、アンモニア誘発性肝障害を消失させた。
DT-109の結果
経口投与されたDT-109は、マウスにおいてC. perfringens量を約10分の1に減少させ、NirAを介したアンモニア産生を抑制した。これにより腸管バリアの完全性が回復し、CD8 T細胞駆動の肝炎症が減弱した。
食餌誘発性MASHのカニクイザルでも同様の結果が得られた：C. perfringensの減少、回腸粘膜の完全性回復、血漿エンドトキシンレベルの低下、肝臓CD8 T細胞浸潤の減少、そして正常な肝組織像の回復である。
この薬剤の薬物動態は注目に値する：DT-109は経口投与後最大24時間腸内で検出可能であったが、血漿中では検出されず、全身に曝露されることなく腸内で局所的に作用することを意味する。
ヒトデータ
この研究には2つのヒトコホートが含まれていた：44人の健常対照者と67人のMASH患者からなるコホート（MASHにおける血清CCL5上昇を測定）と、6人の健常者と6人のMASH患者からなるコホート（肝生検でCD8/CCL5/パーフォリン陽性細胞を確認）である。これらは観察的検証コホートであり、DT-109はまだヒトに投与されていない。
今後の展開
この薬剤は、ミシガン大学のスピンアウト企業であるDiapin Therapeuticsによって開発されており、同社は特許の独占ライセンスを保有している。研究者らは、DT-109を臨床試験に進める前に追加の試験が必要であると述べている。
この研究は、MASHの治療方法における概念的転換を表している：肝臓の代謝経路に薬物を投与するのではなく、炎症の上流ドライバーとしての腸内マイクロバイオームのアンモニア産生を標的とするアプローチである。
雅子 訳
Sources
[1] Qu, P., Ding, S., Zhang, Y., et al. 「Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis exacerbated by Clostridium perfringens-derived ammonia is attenuated by tripeptide DT-109.」Journal of Clinical Investigation, Vol. 136(13), e200522 (2026). DOI: 10.1172/JCI200522
[2] ScienceDaily. 「Experimental DT-109 reverses fatty liver by repairing the gut.」(2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260711010116.htm