一项新研究揭示，激活大脑中特定多巴胺受体可以减弱小鼠因快速眼动睡眠缺失引发的炎症反应。这一发现指向了一个连接睡眠剥夺、大脑免疫细胞和多巴胺信号系统的分子回路，最终可能为保护大脑免受慢性睡眠缺失有害影响的策略提供信息。
机制：从睡眠缺失到炎症，逐步解析
已知快速眼动睡眠剥夺会引发神经炎症，但从睡眠缺失到脑组织发炎的事件链涉及多种细胞类型和信号分子。这项发表在《Cells》上的研究追踪了这一链条，，将雄性CD1小鼠置于72小时快速眼动睡眠剥夺状态下，然后测试一种名为喹吡罗的药物能否中断这一过程。
第1步：快速眼动睡眠剥夺激活胶质细胞
在没有快速眼动睡眠的三天后，小鼠表现出两种关键标志物水平升高。与星形胶质细胞相关的蛋白GFAP在脑组织中增加，表明这些支持性胶质细胞正在对睡眠缺失的压力做出反应。更值得注意的是，由小胶质细胞（大脑驻留免疫细胞）表达的标志物Iba-1也显著上升。小胶质细胞是中枢神经系统的第一道免疫防线，它们的激活是神经炎症的标志。
第2步：小胶质细胞在激活过程中改变形态
静息状态下的小胶质细胞具有分支状的形态，使其能够巡视周围环境。激活时，它们会缩回这些分支，呈现更接近阿米巴原虫的形状。研究人员在快速眼动睡眠剥夺小鼠的海马体和皮层中观察到了这种变化。形态学转变证实小胶质细胞不仅存在，而且在积极应对睡眠缺失引起的生理紊乱。
第3步：炎症主开关NF-kB易位至细胞核
在分子水平上，该研究聚焦于NF-kB，，一种作为炎症中心调节因子的转录因子。在正常情况下，NF-kB在细胞质中保持非活性状态。炎症信号触发其易位至细胞核，在那里它开启促炎细胞因子和其他免疫介质的基因。
在快速眼动睡眠剥夺小鼠中，NF-kB核表达在多个脑区的小胶质细胞内特异性增加：海马CA1、CA3、齿状回和内侧顶叶皮层。这种核易位是睡眠剥夺转化为脑免疫细胞内促炎转录程序的关键步骤。
第4步：喹吡罗激活小胶质细胞上的D2多巴胺受体
这就是多巴胺能系统发挥作用的地方。喹吡罗是D2样多巴胺受体（DRD2）的选择性激动剂。多巴胺主要以其在奖赏、动机和运动中的作用而闻名，但D2受体也在小胶质细胞上表达。研究人员向正常休息和快速眼动睡眠剥夺的小鼠均给予喹吡罗（2 mg/kg/天），以观察DRD2激活是否能影响神经炎症级联反应。
第5步：DRD2激活抑制小胶质细胞活化
喹吡罗治疗显著降低了快速眼动睡眠剥夺小鼠大脑中的Iba-1表达。该药物还减弱了与小胶质细胞活化相关的形态学变化，帮助细胞保持更具分枝状、可巡视的形态，而不是转变为阿米巴样炎症表型。
第6步：喹吡罗阻断NF-kB核进入
最重要的是，喹吡罗降低了所有被检查脑区小胶质细胞中的NF-kB核表达。即使在正在经历快速眼动睡眠剥夺的小鼠中，D2受体激活也足以抑制这一炎症主开关的易位。该效应在海马亚区和皮层中一致，表明DRD2信号传导对整个前脑的小胶质细胞发挥广泛的抗炎作用。
重要性
睡眠缺失越来越被认为是包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病的风险因素。由活化小胶质细胞驱动的慢性神经炎症是将睡眠不佳与长期脑健康衰退联系起来的共同线索。如果D2多巴胺受体激活能在睡眠剥夺期间抑制小胶质细胞炎症，那就为减轻这些风险开辟了潜在的药理学途径。
这一发现还值得注意的是，它连接了睡眠领域中通常不被同时考虑的两个系统：多巴胺能奖赏/运动系统和大脑的先天免疫反应。长期以来，多巴胺信号传导因其在帕金森病和精神疾病中的作用而被研究，它可能具有一个被忽视的功能，，作为生理应激源引发的神经炎症的刹车。
局限
作为一项小鼠研究，直接转化到人类仍不确定。实验只使用了雄性CD1小鼠，而睡眠调节和免疫反应中的性别差异已有充分文献记载。该研究还依赖于单一药物在单一剂量下的效果，且喹吡罗同时激活D2和D3受体亚型，因此各自的具体贡献仍不清楚。72小时的快速眼动睡眠剥夺方案是一种极端模型，不能反映典型的人类睡眠缺失模式。最后，该研究测量了蛋白质表达和细胞形态，但没有直接测量细胞因子产生或行为结果，因此观察到的分子变化的功能后果仍有待确定。
结论
用喹吡罗激活D2样多巴胺受体能抑制快速眼动睡眠剥夺小鼠大脑中的小胶质细胞活化并阻断NF-kB核易位。多巴胺能系统可能为减轻与慢性睡眠缺失相关的神经炎症负担提供一个靶点。
婷 翻译
Source
Ugalde-Muñiz P, Olvera-Valderrabano Y, Lugo-Huitrón R, Landa A, Navarro L. Quinpirole, a D2-like Dopaminergic Receptor Agonist, Regulates Neuroinflammation and Reduces NF-kappaB Nuclear Expression in Microglia from Hippocampus and Brain Cortex Induced by Rapid Eye Movement Sleep Deprivation in Mice. Cells. 2026;15(13):1224. DOI: 10.3390/cells15131224. PMID: 42439698.