导语
一个多世纪前首次从东非毒箭树中分离出来、长期以微量用于治疗心力衰竭的药物，似乎能够通过平息大脑记忆中心的炎症和氧化损伤，逆转小鼠严重睡眠不足导致的焦虑样效应。中国云南大理大学的研究人员报告称，低剂量哇巴因恢复了经历72小时睡眠剥夺的动物的正常行为和生化指标。
这项发表在《Brain and Behavior》上的研究首次证明，这种经典的强心苷可以削弱睡眠不足的神经生物学后果，并确定了神经元内一条特定的信号链作为可能的通路。
问题中的化合物
哇巴因在药理学上并非新面孔。它属于强心苷家族，是一组几个世纪以来一直被用于增强心肌收缩的植物源化合物。在现代医学中，哇巴因的作用范围很窄：它阻断细胞膜上的钠钾ATP酶泵，提高细胞内钙水平，增强每次心跳的力度。
但哇巴因也是人体内的一种内源性物质。相同的分子在肾上腺和下丘脑中自然产生，被认为起着钠泵的激素样调节因子的作用。这种双重身份–既是植物毒素又是天然信号分子–使哇巴因成为远远超出心脏病学的科学好奇对象。最近的研究表明，在远低于心脏用量的剂量下，哇巴因可能调节神经系统的炎症和细胞存活。
这一可能性促使大理大学团队测试它是否能保护大脑免受已有充分证据的睡眠剥夺危害。
揭示的机制
研究人员使用了一种称为改良多平台睡眠剥夺的标准小鼠模型，通过将动物放置在由水包围的小平台上，使其保持清醒72小时。经过该方案的雄性ICR小鼠在旷场实验中表现出明显的焦虑迹象：与休息的对照组相比，它们在竞技场中央停留的时间减少了56%，这是一种对应于啮齿动物焦虑样回避的行为模式。
当团队检查海马组织（最易受睡眠不足影响的区域）时，他们发现了一场分子风暴。促炎细胞因子TNF-α升高了105%，IL-1β升高了83%。氧化损伤标志物也攀升了：脂质过氧化的副产物丙二醛上升了90%。与此同时，保护因子骤降。抗炎细胞因子IL-4和IL-10分别下降了54%和47%。抗氧化酶超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶分别下降了45%、52%和52%，总抗氧化能力下降了46%。
在睡眠剥夺期间接受低剂量哇巴因（每公斤体重3微克，腹腔注射）的小鼠显示了截然不同的情况。几乎所有这些变化都被逆转了。接受治疗的动物在旷场中央度过了正常时间，其海马中的炎症细胞因子、抗氧化酶和氧化损伤标志物水平与正常睡眠的小鼠在统计学上无法区分。
为了弄清哇巴因如何产生这些效应，研究人员进行了两项额外实验。首先，他们用一种名为PLX5622的药物耗尽了大脑的常驻免疫细胞–小胶质细胞，发现仅此一项就产生了部分相似的保护特性，表明哇巴因的效应至少部分通过小胶质细胞活动介导。其次，他们用一种药理学抑制剂阻断了称为Src/p38 MAPK/NF-κB的信号通路。这种阻断显著减弱了哇巴因减轻焦虑和使炎症标志物正常化的能力，指出了这一级联反应作为关键机制。
为何重要
慢性睡眠剥夺是一个广泛的公共卫生问题。美国大约每三名成年人中就有一人报告每晚睡眠少于建议的七小时，睡眠不足与包括焦虑在内的情绪障碍之间的联系已得到充分证实。在生物学层面，睡眠不足引发了一个特征明确的循环：炎症信号上升，氧化应激积累，大脑调节情绪反应的能力退化。
目前的研究结果表明，这个循环可能在分子水平上被中断。这里使用的极低剂量哇巴因似乎通过参与Src/p38 MAPK/NF-κB通路同时抑制损伤级联的两个组成部分。这在药理学上是不寻常的。大多数针对睡眠剥夺损伤的实验方法要么靶向炎症，要么靶向氧化应激，而不是两者兼顾。
如果这种效应能转化到人类身上，将代表一种真正的治疗重新定位。哇巴因已被批准用于心脏用途，这意味着它在人类中的安全性是已知的，尽管是在较高剂量下并通过不同的给药途径。针对中枢神经系统的低剂量制剂将是一个全新的应用。
局限性
该研究是在小鼠中的概念验证，存在若干注意事项。睡眠剥夺是急性的（72小时）而非慢性的，因此尚不清楚哇巴因是否能防止数周或数月睡眠不良的累积损伤。研究人员只使用了雄性ICR小鼠，留下了关于反应中性别差异的未解问题。在此有效的剂量–每公斤体重3微克–是唯一测试过的有效剂量；实验没有建立完整的剂量反应曲线，因此治疗窗口仍未确定。此外，虽然该研究确定了Src/p38 MAPK/NF-κB通路作为候选机制，但它尚未证明哇巴因在外周注射后以有意义的浓度进入大脑，这一细节需要在未来的药代动力学研究中得到确认。最后，啮齿动物的焦虑和睡眠剥夺模型不能完美反映人类体验，旷场中央停留时间等行为终点是情绪状态的间接代理指标。
要点
一种经典的心脏药物，以其心脏剂量的极小部分给药，逆转了小鼠严重睡眠剥夺引起的焦虑、神经炎症和氧化应激。该效应依赖于小胶质细胞信号传导和Src/p38 MAPK通路。独立复制、剂量探索研究和最终的人体试验将决定这种古老化合物是否在睡眠医学中拥有新的职业生涯。
来源
Zhu H, Wang W. Ouabain relieves sleep deprivation-induced anxiety-like behavior in mice by suppressing hippocampal neuroinflammation and oxidative stress. Brain and Behavior. 2026;16(7):e71629. doi:10.1002/brb3.71629
婷 翻译