一个中脑枢纽，两项任务：掌控快速眼动睡眠与觉醒的神经元
快速眼动睡眠一直是那个异类。做梦时的大脑活动几乎与清醒时一样活跃，眼球在闭合的眼睑下扫动，身体则彻底关闭自身肌肉，以至于研究者曾称之为“反常睡眠”。它是睡眠中的大脑最接近清醒的状态，但两者通常被分开研究。《细胞报告》上的一项新研究提出，它们共享一个“总管”：一小群位于外侧导水管周围灰质（LPAG）的兴奋性神经元。LPAG是中脑的一个结构，更以逃跑、攻击和僵滞反应著称。
两种觉醒状态的共同枢纽
导水管周围灰质是一根古老的灰质柱，包裹在中脑核心充满液体的管道周围。其外侧部分参与调控战斗或逃跑反应、疼痛抑制、心血管控制、呼吸、母性行为与奖赏。睡眠并不在这份履历上。第一个线索来自全脑c-Fos图谱，这是一种标记近期活跃神经元的染色方法：在快速眼动睡眠剥夺、快速眼动反弹和完全睡眠剥夺之后，LPAG区域的细胞簇亮起。
这些细胞的身份是一条线索。在相邻的腹外侧导水管周围灰质中，与睡眠相关的细胞是GABA能细胞，释放抑制性递质GABA。而活跃的LPAG细胞并非如此，提示它们是谷氨酸能神经元，释放兴奋性递质谷氨酸。
清醒时活跃，快速眼动睡眠时也活跃
研究团队来自上海复旦大学，并与里昂和筑波的合作伙伴一起实时观察了这些细胞。光纤光度法追踪基因靶向神经元中的钙信号，在自由活动的小鼠中，LPAG谷氨酸能细胞的活跃程度排序始终一致：清醒时最活跃，快速眼动睡眠时中等活跃，非快速眼动睡眠时最安静，并且在动物醒来时迅速放电。使用光学四极管进行的单神经元记录证实了这一点：带有光标记的LPAG谷氨酸能神经元在清醒和快速眼动睡眠期间比邻近神经元放电更多，但在非快速眼动睡眠期间则不然，并且在小鼠醒来前的10秒内放电逐渐增强。染色给出了具体数字：在大鼠中，被快速眼动剥夺和反弹激活的LPAG神经元约有半数属于谷氨酸能神经元；在小鼠完全睡眠剥夺期间，这一比例接近59%。
刹车实验
为弄清这些神经元的作用，研究者将其沉默。化学遗传学可精准作用于特定细胞类型：这些神经元携带一种名为hM4Di的受体，该受体只对原本惰性的化合物CNO起反应，从而抑制其放电。在LPAG谷氨酸能神经元携带该受体的小鼠中，注射CNO后数小时内，快速眼动睡眠减少31%至47%，非快速眼动睡眠增加约14%至26%，傍晚时分的清醒时间减少约11%。运动能力和肌张力未受影响，说明该效应专门针对睡眠结构。另一个细节指向睡眠之外：在足部电击测试中，被沉默的小鼠僵滞时间比对照组少约48%，这表明这些神经元有助于动物在威胁面前保持静止。
加速实验
随后，研究者将开关拨向相反方向。用第二种化学遗传受体hM3Dq激活这些细胞后，小鼠保持清醒约八小时：清醒时间增加195%，非快速眼动睡眠减少87%，快速眼动睡眠几乎消失，下降97%。这种清醒状态看起来并不寻常：脑电图以高θ功率为主导，这是警觉性注意的特征，而小鼠却静坐不动，肌张力降低。它们并未瘫痪，仍对声音和足部电击作出反应；在笼中，只有休息时间增加。
光遗传学利用对光敏感的蛋白质以毫秒级精度驱动神经元，以更好的时间精度传递了同样的信息。在非快速眼动睡眠开始20秒后施加一串30 Hz的蓝光脉冲，几乎立即将小鼠惊醒；20至50 Hz比10 Hz起效更快，而持续一小时的间歇性刺激使小鼠全程保持清醒，快速眼动睡眠降至零。
快速眼动睡眠通路：通往SLD
这些指令去向何方？顺行示踪显示，LPAG谷氨酸能轴突到达三个脑干靶点：被盖背外侧下核（SLD）、蓝斑核（LC）和腹侧巨细胞网状核（GiV）。用三种不同示踪剂进行的逆行示踪显示，单个LPAG神经元几乎只投射到三个靶点之一，就像各乘一条线路的通勤者，因此每条通路都可以单独测试。
SLD是大脑的快速眼动睡眠引擎，LPAG至SLD这条线路被证明就是快速眼动睡眠线路。仅沉默投射至SLD的LPAG细胞，就在09:00至11:00的时间窗内使快速眼动睡眠相对于载体对照组减少约125%，而清醒和非快速眼动睡眠不受影响。以30 Hz激活这些末梢，可将睡眠中的小鼠从非快速眼动睡眠推入快速眼动睡眠。在快速眼动反弹之后，从SLD追踪到的LPAG神经元充满了c-Fos，而放入GiV的同一示踪剂几乎未标记任何神经元。快速眼动活跃细胞与SLD对话，而非GiV。
觉醒通路：通往LC与GiV
觉醒一侧的账目有两条路线。蓝斑核是大脑的去甲肾上腺素警报器，它作出了回应：65%被记录的LC神经元对LPAG刺激作出反应，约半数LPAG输入靶向去甲肾上腺素能细胞。GiV是延髓中参与运动控制和被动防御的核团，同样作出回应，其77%的神经元对LPAG输入放电。激活任一组末梢都会唤醒睡眠中的小鼠，增强θ波、减弱δ波、降低肌张力，并促进同样的“静止而警觉”的不动状态。两条路线的持久力不同：对LC线路持续激发一小时可维持清醒，而GiV线路产生的唤醒无法持续。
为何重要
乍一看，睡眠开关似乎是大脑威胁中枢的一项奇怪副业。作者认为这两种角色并不冲突：唤醒与警觉是同一种货币，而一个为让动物对危险保持警觉而构建的结构，自然是运行这些与清醒大脑共享快速节律的状态的场所。他们观察到的富含θ波的静止状态看起来像是定向反应，即动物在保持完全静止的同时扫描周围环境。
这可能还有临床价值：在快速眼动睡眠行为障碍和发作性睡病中，快速眼动与觉醒的界限会出错，论文提出将LPAG谷氨酸能回路作为候选治疗靶点。
局限性
作者指出了常见的注意事项。快速眼动睡眠剥夺后的c-Fos染色可能部分反映剥夺操作本身带来的应激，而非单纯的睡眠压力。清醒活跃细胞和快速眼动活跃细胞似乎是两个相互交织的亚群，目前尚无分子标记可将二者分开，因此这些群体尚无法被单独研究。在激活实验中，占主导的促觉醒效应可能掩盖了投射至SLD的那个亚群的促快速眼动睡眠作用。此外，这种静止状态虽然类似僵滞，但并未被完整定性：心率和其它自主神经指标均未被测量。
结论
外侧导水管周围灰质中的一组谷氨酸能细胞在清醒和快速眼动睡眠期间都会开启，通过投射至SLD促进快速眼动睡眠，并通过投射至蓝斑核和腹侧巨细胞网状核促进觉醒。这一发现使LPAG成为已知少数几个能协调清醒大脑账目两面的区域之一，也成为模糊睡眠与觉醒界限的疾病的一个可行靶点。
婷 翻译
来源
Wang Y-Q, Li L, Ma W-X, Chen L, Jiang J-B, Liu W-Y, Shi K, Arthaud S, Kong L-X, Hayashi Y, Qu W-M, Luppi P-H, Huang Z-L. Control of REM sleep and wakefulness by lateral periaqueductal gray glutamatergic neurons. Cell Reports. 2026;45(8):117821. DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117821. PMID: 42585020.