多年来，研究人员一次只研究一个变量来探讨昼夜节律紊乱。夜猫子更容易患病。睡眠不足者的死亡率更高。作息不规律的人面临代谢问题。每一项发现都很确凿，但都只是片面的。想象一下，仅通过听一个气缸的声音来诊断发动机故障。
由维也纳医科大学和博德研究所科学家领导的团队现在尝试了一种不同的方法。他们不是询问单一昼夜节律特征如何影响健康，而是构建了一个称为昼夜节律失衡指数（CII）的综合指标。这是一个简单的0到5分评分，结合了五个看似不相关的标志：晚睡倾向、睡眠过短或过长、高神经质、非典型咖啡因摄入和低维生素D水平。该研究结果于7月21日发表在《EBioMedicine》上，是迄今为止规模最大的系统性昼夜节律紊乱遗传学分析之一。
研究发现
研究人员对英国生物样本库的312,935名参与者进行了全基因组关联研究，然后在护士健康研究II的独立队列中复制了他们的主要发现。分析确定了与CII相关的27个独立基因位点，映射到72个基因。其中突出的基因包括CALCA（编码参与疼痛信号传导和血管调节的神经肽）、DHCR7（维生素D合成基因）、KDM5A（参与染色质调控）、HAL（组氨酸代谢基因）和CRX（光感受器发育基因）。
最引人注目的结果可能是，有5个映射基因仅出现在CII复合分析中，而没有出现在五个单独组成部分的任何分析中。当研究人员单独查看睡眠时间型或睡眠时长时，这些基因（EPHB1、SERPING1、C12orf74、PLEKHG7和EEA1）是不可见的。这表明CII捕捉到了一种超越各部分总和的生物信号——这是传统单性状分析完全无法发现的东西。
复合评分的逻辑
复合风险评分在心脏病学中是标准做法。例如，弗雷明汉风险评分将年龄、胆固醇、血压和吸烟史结合成一个单一数字，比任何单个因素都能更好地预测心脏病发作风险。CII背后的研究人员认为，昼夜节律健康也应该得到同样的对待。
这五个组成部分并非随意选择。晚间睡眠时间型是代谢和精神疾病的公认风险因素。睡眠时间过短和过长都与死亡率增加相关。神经质（一种以情绪不稳定为特征的人格特质）与压力激素失调和睡眠不佳有关。非典型咖啡因摄入（远高于或低于人群正常水平的消费）可能反映了自我治疗失调的昼夜节律系统的尝试。而低维生素D与季节性情感障碍、免疫功能障碍和睡眠质量有关。
这些信号单独来看都是噪音。作者们认为，放在一起，它们可能汇聚到更根本的东西上：一个人昼夜节律失调的整体程度。
多基因风险与更广泛的表现组
研究团队构建了CII的多基因评分，并在英国生物样本库中对数千种健康结果进行了全表型组关联研究。较高的昼夜节律失衡遗传倾向与一系列代谢状况相关，包括体质指数升高、2型糖尿病和冠状动脉疾病。精神信号也出现了：CII多基因评分与失眠、情绪波动和神经质指标相关。遗传相关性分析证实了CII与失眠、情绪不稳定、BMI、2型糖尿病、冠状动脉疾病和心肌梗死之间存在显著重叠。
这些发现是相关性的，而非因果关系，研究人员对此区分非常谨慎。为了测试方向性，他们使用了孟德尔随机化——一种利用受孕时基因的随机分配来模拟随机试验的方法。MR分析提供了提示性证据，表明情绪波动和冠状动脉疾病可能影响CII评分，而非相反。这种反向方向性值得深思：它意味着情绪和心血管问题本身可能驱动昼夜节律紊乱，而不仅仅是其结果。
局限性
这项研究有重要的注意事项。英国生物样本库主要包含白人和比一般人群更健康的人群，这限制了普适性。CII本身是一个相对粗略的工具：一个由自我报告调查数据和单个血液生物标志物构建的0到5整数评分。它捕捉到的是快照，而非一生的昼夜节律模式。护士健康研究II的复制队列全部为女性，因此无法充分评估性别特异性效应。此外，虽然孟德尔随机化可以提示因果方向，但它依赖于关于遗传工具变量的强假设，而这些假设可能并不总是成立。
作者还指出，CII还不是一个临床工具。它是一个研究构建，旨在测试将多个昼夜节律相关特征组合成一个评分是否能带来更好的遗传发现。初步证据表明答案是肯定的。
为什么这很重要
昼夜节律紊乱几乎涉及所有主要慢性疾病，从肥胖和糖尿病到抑郁症和癌症。但该领域一直难以超越”夜班工作对你不好”这一基本观察。部分问题在于测量：昼夜节律涉及睡眠时间、持续时间、质量、激素周期、光照暴露和行为反馈循环。没有单一的测试能捕捉所有这些。
CII提供了一个概念验证，表明一个简单、廉价的复合评分可以揭示单个特征无法发现的遗传结构。仅在复合分析中出现的五个新发现的基因表明，存在驱动系统级昼夜节律紊乱的生物通路，而任何单性状研究都无法发现这些通路。如果经过复制和完善，这种方法最终可能有助于在症状出现前识别昼夜节律相关疾病的高风险个体，并指导针对其遗传特征的干预措施，如光疗、时间生物学药物和行为计划安排。
核心结论
一项大规模遗传分析引入了一个复合昼夜节律失衡指数（CII），揭示了与系统性昼夜节律紊乱相关的27个基因位点，其中包括5个单性状分析遗漏的基因。这些发现强化了一个观点：昼夜节律健康是一个系统层面的问题，而非孤立习惯的集合，而复合评分可能揭示传统方法无法发现的生物信号。
婷 翻译
_Source: Zebrowska, M. et al. “Genetic architecture of a Circadian Imbalance Index: genome-wide association, phenome-wide association, and Mendelian randomization analyses.” EBioMedicine, 2026. DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106380. PMID: 42481375._