一次抽血，或许很快就能告诉你身体认为现在几点，而不仅仅是墙上时钟显示的时间。在一项迄今规模最大的同类研究中，研究人员定位了近百万人中超过3200种血液生物标志物的昼夜节律，并构建出一套基于蛋白质的生物钟，能以极高的精度估算人体内部的昼夜时间。
这项发现于7月13日以预印本形式发表在medRxiv上，目前尚未经过同行评审。它代表着向一种实用的昼夜节律相位血液检测迈出了关键一步。昼夜节律相位是掌管睡眠、新陈代谢及几乎所有生物过程的内部计时系统。
大规模扫描日常节律
研究团队分析了来自英国生物银行（UK Biobank）多达493,493名参与者的3,228种血浆生物标志物。（英国生物银行是一个覆盖40至70岁成年人的大规模生物医学数据库。）这些生物标志物涵盖四类：蛋白质、代谢物、标准临床生化指标和全血细胞计数。
结果令人瞩目。经过多重检验校正后，超过一半的检测指标（58%，即1,857种）显示出随时间推移的显著变化。其中，134种生物标志物超过1%的变异可由采样时间解释，11种超过5%。
当研究人员专门寻找24小时振荡模式时，他们发现了1,708种具有清晰昼夜节律的生物标志物：98%的代谢物、90%的临床生化指标、90%的血液学特征以及48%的蛋白质。
这些节律的峰值时间集中在两个截然不同的时段。大多数生物标志物要么在清晨7点左右达到日间最高点，要么在傍晚7点左右达到峰值，形成作者所说的”人体血液昼夜景观的双峰组织”。
蛋白质生物钟：仅凭蛋白质就能解释68%的采样时间变异
仅基于血液蛋白质水平构建的机器学习模型，预测采集时间的R²达到0.68。代谢组学为0.42，标准生化指标为0.17，基础血细胞计数为0.15。结合所有指标后，R²达到0.71。
即使在蛋白质数量较少的情况下，该蛋白质生物钟依然有效。约60种蛋白质仍能实现约0.40的R²。随着蛋白质数量的增加，模型性能不断提升，并在约1000种时趋于稳定，这表明血液蛋白质组中的昼夜节律信号广泛且具有冗余性。
该生物钟在两个采用恒定常规方案（circadian research的金标准，让受试者处于恒定暗光和固定姿势下以揭示内部生物钟）的独立队列中得到了外部验证。在TREASURE队列中，预测峰值时间与实际峰值时间的相关系数为0.86。在Specht队列中为0.89。
跨人群测试进一步增强了可信度。在中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）中，该生物钟的R²达到0.62。在芬兰的FinnGen生物库中，性能降至0.11，作者认为这是由于该样本的血液采集时间窗口较为狭窄所致。
昼夜节律加速度：衡量体内时间的新指标
除了构建生物钟，该研究还引入了一个新概念，昼夜节律加速度（Circadian Acceleration，简称CA）。CA量化了个体内部昼夜节律相位与给定采样时间下人群平均水平之间的偏差。CA为正值意味着该个体的内部生物钟超前于时间表；CA为负值则表示落后。
这一指标在个体内部表现出惊人的时间稳定性。相隔3.5年测得的CA相关性为0.45。在9.2年和12.6年后，相关性仍保持在0.35，提示个体的昼夜节律时序是一种稳定的生物学特征。
行为关联与预期相符。自认为是”晚睡型”的人，其CA比”早睡型”晚38分钟。报告有睡眠惯性（醒来困难、起床后昏昏沉沉）的人，CA延迟达26分钟。季节性效应同样显现：夏季的CA比冬季约早6分钟。
最说明问题的或许是夏令时过渡期的影响。在时钟调快后的周一和周二，CA延迟了19分钟，这与广为人知的”社交时差”现象高度吻合。
轮班工作与内部节律失调
长期夜班工作者的CA比白班工作者延迟22分钟。但更引人关注的发现涉及睡眠时型与轮班工作的交互作用。长期值夜班的”早睡型”人群，其昼夜节律紊乱程度与从未轮班的”晚睡型”人群相当。
这表明，将早睡型睡眠时型强行匹配夜班工作，可能造成的内部紊乱程度，相当于一个人的自然偏好与实际作息之间的天然错位。这种错位与代谢疾病、心血管问题和某些癌症风险的增加密切相关。
内部时钟的遗传基础
CA的遗传力估计为10%。一项全基因组关联分析识别出1,825个达到显著水平的变异，聚类为20个独立信号。一个多基因评分解释了CA变异的2%至4%。
从遗传学角度看，CA与自我报告的睡眠时型存在相关性（遗传相关性0.34）。孟德尔随机化研究提示，睡眠时型对CA存在因果效应，但反之不成立，这支持了”一个人的内在偏好影响其实际昼夜节律时序，而非相反”的观点。
为何意义重大
一种实用的昼夜节律相位血液检测方法，可能彻底改变临床睡眠医学和大规模研究。目前，确定一个人的内部时序需要昂贵的方案，在受控条件下24小时内多次采样以测量褪黑素水平，这在专业中心之外几乎不可行。
一次抽血即可完成的检测，将让临床医生能够：评估轮班工人的昼夜节律紊乱程度，筛查昼夜节律睡眠-觉醒障碍，监测情绪障碍患者的时序疗法反应，以及在大规模人群中研究昼夜节律时序与代谢及心血管疾病的关系。大约60种蛋白质就能提供有意义的相位估算，这使该方法的临床部署更具可行性。
局限性
作为预印本，这项研究尚未完成同行评审。英国生物银行队列以白人、英国人、40至70岁人群为主，因此该结果是否适用于更年轻的人群、其他族裔群体以及非欧洲人群需要进一步验证。该队列中的血液样本均在白天门诊就诊时段采集，限制了可观测的昼夜节律相位范围，并可能引入偏差。蛋白质组和代谢组学测量来自每名参与者的单一时间点，因此昼夜节律模式是通过统计分析在人群中推断得出的，而非在个体内部测量的。FinnGen中的性能下降也表明，实际应用的准确性将取决于采样条件和人群特征。
总结
这项研究提供了迄今为止最全面的人体血液分子景观在一天中如何变化的地图，并证明了仅凭蛋白质测量就能以实用精度估算内部昼夜节律时间。经过进一步的验证和标准化，一项昼夜节律血液检测有望成为睡眠医学、时间生物学和人群健康研究的实用工具。
来源
“Population-scale molecular reconstruction of human circadian phase from blood biomarkers.” Albiñana, Richmond, Wang, Urpa, Crouse, Zeng, Rosoff, Abdi; FinnGen; Li, Millwood, Ollila, Hickie, Gachon, Kramer, Ray, Wray. medRxiv, 2026年7月13日. DOI: 10.64898/2026.07.08.26356418. PMCID: PMC13409268. 本文为预印本，尚未经过同行评审。
婷 翻译