バンコマイシンは、これまでに開発された中で最も強力な抗生物質の一つであるが、Enterococcus faecium との戦いに敗れつつある。この細菌は、免疫不全患者において致命的となり得る院内感染を引き起こし、バンコマイシンに対する耐性を一貫して獲得してきたため、多くの現場の臨床医は本剤をもはや効かない最後の手段と考えている。このような耐性に対する標準的な対応は新たな抗生物質を開発することだが、そのプロセスは数年を要し、数十億ドルの費用がかかり、成功の保証もない。
コールド・スプリング・ハーバー研究所とスクリプス研究所のチームは、Nature Communications に異なるアプローチを発表した。彼らは新薬を探す代わりに、E. faecium が耐性を獲得する原因となる酵素を阻害することで、古い抗生物質を蘇らせた。この戦略は化学的レスキューとして知られ、pghi-4 と呼ばれる低分子を用いて細菌酵素の分泌抗原A（SagA）を阻害し、細菌の耐性を剥ぎ取り、バンコマイシンの殺菌活性を回復させる。
化学的レスキューの論理
抗生物質開発の経済性は悪名高いほど不利である。新規抗生物質の市場投入には推定10億～20億ドルの費用がかかるが、耐性を防ぐために薬剤は控えめに使用しなければならず、慢性疾患治療薬よりもはるかに少ない収益しか生み出さない。その結果、大手製薬企業は抗生物質研究からほぼ撤退し、その分野はアカデミックラボや小規模バイオテクノロジー企業に委ねられている。
化学的レスキューは、既存の承認済み抗生物質を活用することでこの問題を回避する。新規の作用機序で細菌を殺す全く新しい分子を開発する代わりに、研究者はアジュバント（それ自体には抗菌活性がほとんどまたは全くないが、細菌の耐性機構を阻害し、古い抗生物質を再び機能させる分子）を開発する。アジュバントは抗生物質と併用投与され、細菌は進化によって打ち負かしたはずの同じ薬剤によって死滅する。
このアプローチは原理的には新しいものではない。アモキシシリンとクラブラン酸の配合剤（オーグメンチン）も同じ論理を用いている。クラブラン酸は細菌のβ-ラクタマーゼ酵素を阻害し、アモキシシリンを分解から保護する。しかし、このアプローチをバンコマイシン耐性に適用するには、ごく最近同定された耐性メカニズムの理解が必要であった。
標的：SagA
Enterococcus faecium は、細胞壁修飾とバイオフィルム形成の組み合わせによりバンコマイシンに耐性を示す。酵素SagA（分泌抗原A）は、両方のプロセスにおいて中心的な役割を果たす。SagAは細菌の細胞壁を再構成し、バンコマイシンの結合親和性を低下させるとともに、抗生物質が容易に浸透できない高密度の細菌群集であるバイオフィルムの形成に寄与する。
pghi-4分子は、2020年にコールド・スプリング・ハーバーのMoses研究室で初めて合成され、SagAの活性部位に結合してその酵素活性を阻害する。機能的なSagAがなければ、細菌は細胞壁の耐性を維持したり、保護的なバイオフィルムを構築したりすることができない。するとバンコマイシンはその標的である細胞壁前駆体分子に結合し、本来の目的通りに細胞壁合成を阻害することができる。
この発見は、CSHLのJohn Mosesが開発したDiversity Oriented Clicking（DOC）と呼ばれる化学合成技術によって可能となった。DOCは構造的に多様な分子の大規模ライブラリーを迅速に構築し、研究者が個々の候補をそれぞれ合成することなく、特定のタンパク質標的に対する活性をスクリーニングすることを可能にする。Moses研究室のライブラリーには現在、抗生物質耐性および癌研究で使用されてきた150以上の化合物が含まれている。
エビデンス
実験室培養において、pghi-4とバンコマイシンの併用は、バンコマイシン単独では治療不可能であった薬剤耐性E. faecium分離株に対する殺菌活性を回復させた。pghi-4分子は単独では有意な抗菌活性を示さず、アジュバントとして特異的に機能することが確認された。
CSHLのMosesとスクリプス研究所のHoward Hangが率いるチームは、現在、同じ戦略が他の薬剤耐性病原体に対しても有効かどうかを検討している。耐性結核菌が候補標的の一つであり、化学的レスキューアプローチはグラム陰性菌の耐性機構に対しても試験されている。グラム陰性菌は外膜を持ち、グラム陽性菌であるE. faeciumよりも本質的に治療が困難である。
パイプライン問題の別の解決法
化学的レスキューの利点は迅速性である。新規抗生物質の候補は、承認前に第I相安全性試験、第II相有効性試験、大規模な第III相試験を経る必要があり、そのプロセスには少なくとも10年を要する。既存の承認済み抗生物質に対するアジュバントは、抗生物質自体の安全性プロファイルがすでに十分に理解されているため、より効率的に試験できる場合がある。アジュバントは新規化学物質であるため独自の安全性データが必要であるが、併用療法はより短い前臨床期間で第II相試験に入ることができる。
Moses氏は「反応開発が、抗生物質耐性に関与する重要な酵素の最初の阻害剤の発見につながりました。これは私たちが常に改良を重ね、分子ライブラリーを最新の状態に保つプロセスです」と述べた。
pghi-4を生み出した基礎化学は、今も新たな候補を生み出し続けている。DOCライブラリーは定期的に新しい反応によって拡充されており、Moses研究室は異なる耐性標的に取り組む共同研究者とライブラリーを共有している。構造的に特性評価できる耐性酵素ごとに、潜在的なスクリーニングキャンペーンと潜在的なアジュバントが存在する。
限界と未知の事項
pghi-4分子はin vitroでしか試験されていない。動物モデルでの研究はまだ報告されておらず、本併用療法がヒトで評価されるまでには数年を要する。また、アジュバントアプローチは耐性機構が酵素的であり創薬可能であることに依存しており、すべての耐性機構が低分子によって阻害できるわけではない。
E. faeciumにおいて、併用療法自体に対する耐性の出現は理論上の懸念事項であるが、バンコマイシンとpghi-4は同時に異なる細菌プロセスを標的とするため、単剤療法よりも確率は低い。併用療法は歴史的に、まさにこの理由から単剤療法よりも耐久性が高いことが示されている。
Moses氏は、より広範な教訓として、抗生物質危機は複数の方向から取り組むことができると述べた。「将来の治療は、新しい抗生物質から始まるのではなく、古い抗生物質を再び機能させるために注意深く設計された分子から始まるかもしれません。」
参考文献： Fam, K.T. et al. Nature Communications (2026). DOI：10.1038/s41467-026-74057-1
情報源： コールド・スプリング・ハーバー研究所のプレスリリース（ScienceDaily、2026年7月22日経由）
雅子 訳