小細胞肺がん（SCLC）は5年生存率が6%未満と、最も致死率の高いがんでありながら、初期にはシスプラチンとエトポシドによる標準的な化学療法に良好に反応する。しかし、ほぼすべての患者が数カ月以内に薬剤耐性を獲得して再発する。この耐性の遺伝的要因はこれまでほとんど明らかになっていなかった。
フレッド・ハッチンソンがんセンターのDavid MacPherson氏率いる研究チームは今回、その一因と、それを回避する可能性のある方法を特定した。患者由来の異種移植（PDX）マウスモデルを用いた生体内CRISPRスクリーニングにより、脱ユビキチン化酵素USP22の喪失がSCLCにおける後天的化学療法抵抗性の強力なドライバーであることが明らかになった。
2026年7月8日付のNature Communications（DOI: 10.1038/s41467-026-75117-2）に掲載されたこの研究結果は、USP22欠損腫瘍が治療的に利用可能な代謝依存性を獲得することも示している。
スクリーニングの仕組み
従来の薬剤耐性研究では癌細胞をプラスチック培養皿で増殖させるため、実際の生体内で重要となる腫瘍微小環境や薬剤浸透動態が考慮されていなかった。MacPhersonチームはより臨床適応性の高いアプローチを採用し、ヒトSCLC腫瘍を免疫不全マウスに移植し、シスプラチン・エトポシドまたは生理食塩水で治療した上で、約400遺伝子を標的とするCRISPRライブラリを用いて、化学療法抵抗性を示して再増殖した腫瘍においてどの遺伝子ノックアウトが濃縮されたかを特定した。
結果は驚くべきものだった。最も濃縮された6つのガイドのうち5つが、SAGA（Spt-Ada-Gcn5アセチルトランスフェラーゼ）転写共活性化複合体の構成要素をコードする遺伝子を標的としており、USP22がその最上位に位置していた。
USP22はヒストンH2BおよびH2Aからユビキチンを除去する脱ユビキチン化酵素であり、転写活性化に重要な役割を果たす。多くのがん種で予後不良と関連する「癌死」遺伝子シグネチャーの一部としてよく知られている。本研究は、USP22の獲得ではなく喪失が化学療法抵抗性のドライバーであることを初めて特定した。
エピジェネティックな再プログラム
そのメカニズムはカスケードとして展開する。USP22の喪失は、ニューロン分化の制御因子の遺伝子本体において、抑制性ヒストン修飾であるH2AK119のモノユビキチン化を増加させる。このエピジェネティックな変化は、SCLCの神経内分泌同一性のマスター制御因子である転写因子ASCL1の標的を含む、神経および神経内分泌遺伝子の発現を抑制する。
その結果、DNA損傷応答が減弱する。細胞はシスプラチン・エトポシド治療に対して、DNA二本鎖切断のマーカーであるγH2AXシグナル伝達の低下とアポトーシスの減少を示す。実質的に、腫瘍細胞は通常なら殺されるはずの化学療法に反応しなくなる。
同時に、USP22欠損腫瘍は解糖系および低酸素関連遺伝子を上方制御し、ワールブルグ様の解糖系代謝に切り替わる。
標的可能な脆弱性
この代謝シフトは新たな依存性を生み出す。USP22欠損腫瘍は、上昇した解糖系を維持するために、多くの癌細胞で主要なグルコーストランスポーターであるGLUT1に依存するようになる。
MacPhersonチームは、Bayer社が開発した高選択的低分子GLUT1阻害剤BAY-876（GLUT1に対するIC₅₀ ≈ 0.002 µM、他のGLUTアイソフォームに対して250〜500倍の選択性）をテストした。PDXモデルにおいて、BAY-876とシスプラチン・エトポシドの併用は、USP22欠損腫瘍を化学療法に再び感受性にした。
重要なことに、チームは遺伝的レスキュー実験も実施した。自然発生的なホモ接合型USP22短縮変異を保有するPDXモデルは、USP22発現が回復すると化学療法に再び感受性を示し、USP22の喪失が単なる相関ではなく直接的な原因であることが確認された。
臨床的意義
SCLCは臨床においてUSP22やSAGA複合体の状態について日常的にプロファイリングされていない。これらの知見は、USP22の喪失または他のSAGA複合体構成要素の変化を有する腫瘍の患者が、ゲノムプロファイリングによって特定され、化学療法とGLUT1阻害剤の併用で治療できる可能性を示唆している。
いくつかの注意点がある。この知見はすべてPDXモデルにおける前臨床段階であり、ヒトでの臨床検証が必要である。BAY-876のシスプラチン・エトポシドとの併用における安全性と有効性はヒトで試験されておらず、全身性GLUT1阻害はリスクを伴う。GLUT1は赤血球や血液脳関門に発現している。USP22の喪失はSCLC患者の一部でのみ抵抗性を説明する可能性があり、KEAP1喪失やMYCN増幅を含む他のメカニズムも抵抗性を引き起こす。
それでも、この研究はPDXベースの生体内CRISPRスクリーニングアプローチが、従来の細胞培養スクリーニングでは見逃される臨床的に関連性の高い耐性メカニズムを発見できることを示している。5年生存率が6%未満の疾患にとって、実行可能な標的は追及する価値がある。
雅子 訳
出典
1. Best, S. et al., 「Loss of the USP22 deubiquitylase confers resistance to chemotherapy in small cell lung cancer」, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75117-2
2. Fred Hutchinson Cancer Center, 「Researchers identify driver of chemotherapy resistance in small cell lung cancer」 (2026年7月8日).