何十年もの間、タウタンパク質はアルツハイマー病の物語において悪役として描かれてきた。タウは同疾患の特徴である神経原線維変化を形成し、その異常な過剰リン酸化は決定的な病理学的特徴であり、抗タウ療法は認知症治療に向けて最も活発に追求されている戦略の一つである。しかし、オーストラリア・アデレードのフリンダース大学からNature Communicationsに発表された新たな研究により、タウには健康な記憶機能に不可欠な秘密の役割があることが明らかになった。
フリンダース健康医療研究所のアルネ・イットナーが率いるこの研究は、タウの正確で制御された化学修飾——スレオニン205（T205）と呼ばれる特定部位でのリン酸化——がマウスにおける長期記憶の形成に必要であることを示している。これがないと、記憶は適切に保存されないか、自然な想起ができなくなる。
「タウは単に疾患に現れる問題タンパク質というわけではありません」とイットナー氏は述べた。「タウは脳が情報を符号化する方法において基本的な役割を果たしています。これは抗タウ療法の開発に直接的な影響を及ぼします。なぜなら、タウを除去したりその機能を阻害したりすると、正常な認知に悪影響を及ぼす可能性があるからです。」
エングラムの組織化とノイズ低減
研究者らは、行動テスト、遺伝子操作、光遺伝学、質量分析を組み合わせて、記憶形成におけるタウの役割を解析した。彼らは3つの独立した記憶パラダイム——手がかり恐怖条件付け、タッチスクリーン対識別、モリス水迷路——を用い、24時間から4ヶ月にわたる異なる時点で記憶を追跡した。
3つの明確な機能が明らかになった。
第一に、タウはエングラム細胞の組織化因子として機能する。記憶の符号化の際、特定のニューロンサブセット（エングラム集合）が記憶痕跡を保存するために選択される。研究チームは、学習イベント自体によって引き起こされるT205でのタウのリン酸化が、どのニューロンがエングラムの一部となるかの正しい選択に必要であることを発見した。これがないと、エングラムの定義が不十分だった。
第二に、タウはバックグラウンドの神経ノイズを低減する。c-Fos発現（神経活動のマーカー）の分析により、タウを欠くマウスやT205リン酸化を防ぐ変異を持つマウスでは、周辺の非エングラムニューロンが想起中に不適切に発火することが明らかになった。記憶シグナルは過剰な活動に埋もれ、まるで混雑した部屋での会話のような状態だった。脳波検査により、全体的な海馬ネットワーク活動は正常であることが確認された。欠陥は特に局所的な調節不全であり、全体的な過活動ではなかった。
第三に、タウは感覚的手がかりをエングラムに結合する。タウ欠損マウスでは、エングラム細胞の直接的な光遺伝学的刺激——自然な感覚入力をバイパスする——により記憶の検索に成功し、記憶痕跡がまだ保存されていることが証明された。問題はアクセスだった。タウがないと、自然な手がかりが想起を誘発できなかった。「記憶はまだそこにあります」とイットナー氏は説明した。「通常の経路を通じて到達できないだけなのです。」
微妙なスイッチ
重要な修飾はT205でのリン酸化である。CRISPR遺伝子編集を用いて、研究チームはT205がリン酸化されないマウス（T205Aノックイン）を作製した。これらのマウスは、完全なタウノックアウトと同じ遠隔記憶障害を示した。質量分析により、T205が記憶符号化によって誘導される最も豊富なリン酸化部位であることが確認された。別の一連の実験では、T205をリン酸化するキナーゼであるp38γが責任酵素であることが示された。
研究はまた、タウの健康的な機能とその病理学的役割との関係も調査した。研究者らが疾患関連変異型タウ（P301S）をエングラム細胞に特異的に発現させると、符号化時に存在すると前向性健忘（新しい記憶形成の障害）を引き起こし、想起時に存在すると逆向性健忘（既存の記憶の喪失）を引き起こした。これは、エングラムを組織化するタウの生理学的役割と、それを解体する病理学的役割との間のメカニズム的橋渡しを提供する。
創薬開発者への警告
これらの発見は、抗タウ療法の開発に対する即時的な警告メッセージを含んでいる。タウ低下アンチセンスオリゴヌクレオチド、タウ標的抗体、キナーゼ阻害剤を含むいくつかのアプローチが、アルツハイマー病の臨床試験中である。タウが正常な記憶機能に不可欠であれば、それを枯渇させたりリン酸化をブロックしたりすると、認知機能の副作用を引き起こす可能性がある。
「将来の研究によって、私たちの研究で開発された概念がヒトの記憶でも確認されることを願っています」と著者らは記している。この研究は完全にマウスで実施され、特定のリン酸化部位（T205）とその調節キナーゼ（p38γ）は、より微妙な治療的介入の潜在的な標的として特定された——タウを完全に除去するのではなく、生理学的機能を維持しながら病理学的修飾のみを修正するというアプローチである。
この研究は、オーストラリア国立健康医療研究評議会、オーストラリア研究評議会、ブライトフォーカス財団、および認知症オーストラリア研究財団からの助成を受けた。イットナー氏と共著者のラース・イットナー氏は、p38γおよびThr-205タウを標的とする特許の発明者であり、セロシア・セラピューティクスにライセンス供与されている。
雅子 訳
出典: Kosonen, R., Stefanoska, K., Lin, Y. et al.「Tau T205 phosphorylation modulates engram cell recruitment and remote memory in mice.」『Nature Communications』(2026). DOI: 10.1038/s41467-026-73207-9