雅子 訳
脊髄損傷のために開発された薬が、驚くべき第二の効果を示した。アルツハイマー病のマウスモデルにおいてDNA損傷を修復し炎症を低減する — しかもヒトでの安全性はすでに確認されている。
KCL-286（C286としても知られる）は、ファーストインクラスの経口バイオアベイラブル低分子で、ビタミンAシグナル伝達経路における核内受容体転写因子であるレチノイン酸受容体ベータ（RAR-beta）を選択的に活性化する。FEBS Open Bioに掲載された研究で、キングス・カレッジ・ロンドンの精神医学・心理学・神経科学研究所の研究者らは、この薬がアルツハイマー様病理を持つ老化マウスの脳内でDNA二重鎖切断 — すなわちDNA分子の完全な切断 — を低減することを示した。
DNA損傷とアルツハイマー病
過去10年にわたって蓄積されたエビデンスは、DNA二重鎖切断をアルツハイマー病の認知機能低下と関連づけてきた。分裂しないニューロンは特に脆弱であり、修復されない切断は遺伝子発現を阻害し、炎症を引き起こし、細胞を老化または死に至らしめる可能性がある。アミロイド斑の蓄積を引き起こすヒト変異を保有するTg2576マウスモデルにおいて、研究者らは海馬と前頭皮質でガンマH2AX — DNA二重鎖切断の標準マーカー — のレベルが有意に上昇していることを発見した。
生後15ヶ月で病理がすでに確立された時点から3ヶ月間のKCL-286治療は、これらの切断を有意に低減した。この薬はまた、相同組換え修復経路の鍵となるタンパク質BRCA1の発現を上方制御し、脳の免疫細胞であるミクログリアとアストロサイトの形態を正常化し、健康で疾患のないマウスの外観に近づけた。
「これはほとんどのアルツハイマー病薬開発とは根本的に異なるアプローチです」と、キングス・カレッジ・ロンドンの上席著者で神経科学教授のジョナサン・コーコラン氏は述べた。「アミロイドやタウを標的とするのではなく、神経変性の上流の原動力である可能性のあるもの — 脳自身のDNA修復機構の不全 — に対処しているのです。」
既にヒトでの安全性確認済み
KCL-286を特異的にしているのは、既存の安全性データである。2023年にBritish Journal of Clinical Pharmacologyに掲載された二重盲検ランダム化プラセボ対照第1相試験では、109人の健康な男性ボランティアでこの薬が試験された。最大耐用量は1日100mgで、重篤な有害事象はなかった。副作用 — 皮膚の乾燥、発疹、皮膚剥脱、肝酵素上昇、眼障害 — はレチノイド薬の既知のクラス効果と一致しており、管理可能であった。
研究者らは現在、アルツハイマー病の臨床試験に直接移行することを目指しており、第1相の安全性データがすでに存在するため、一部の初期段階の作業を省略できる可能性がある。脊髄損傷の第2a相試験は計画されているが、まだ募集は開始されていない。
留意点
いくつかの重要な限界がある。アルツハイマー病研究では1群あたりわずか3匹のマウスしか使用しておらず — 非常に小規模なサンプルである。結果はバイオマーカーに基づいており（DNA損傷、炎症）、機能改善を示す認知または行動検査は行われていない。第1相試験は異なる適応症で健康な男性を対象に実施されたものであり、アルツハイマー病患者は通常高齢で、併存疾患があり、複数の薬剤を服用しているため、この薬の安全性プロファイルが変化する可能性がある。最後に、BRCA1の上方制御は目的のメカニズムではあるが、BRCA1の腫瘍抑制因子としての役割を考慮すると、長期的な安全性モニタリングが必要である。
出典
- Hill N, AlMuallim HYO, Maddock E, et al. “Treatment with KCL-286, a first-in-class retinoic acid receptor-beta agonist, ameliorates neuronal DNA damage and inflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease.” FEBS Open Bio, 2026. DOI: 10.1002/2211-5463.70284
- Goncalves MB, Mant T, Taubel J, et al. “Phase 1 safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamic results of KCL-286.” British Journal of Clinical Pharmacology 89(12):3573-3583, 2023. DOI: 10.1111/bcp.15854
- King’s College London press release via ScienceDaily