何十年もの間、がん生物学における主流の説明は蓄積のプロセスであった。すなわち、細胞は時間の経過とともに次々と変異を獲得し、遺伝子エラーの臨界量に達すると悪性化へのスイッチが入るというものである。受け継いだゲノムは長い間、体細胞変異という本当のドラマが展開される受動的な背景にすぎないと考えられてきた。7月22日にNatureに発表された画期的な研究が、今、その仮定を実験的な力で問い直している。
この研究は、Liver Cancer Evolution ConsortiumのSarah J. Aitkenと、ドイツがん研究センター（DKFZ）の上席著者Duncan T. Odomが主導し、遺伝的背景が単にがんリスクを調整するだけでなく、腫瘍の進化の軌道を積極的に設定し、がんの成長速度、選択されるドライバー、さらには全ゲノム重複イベントのタイミングまでも決定することを示した初めての制御された実験的実証である。
この結論に至るために、研究チームはエレガントな前提で実験をデザインした。すなわち、同じがんの進化を何百回も再生し、ただ一つの変数だけを変えるというものである。彼らは遺伝的に異なる4つの近交系マウス系統（C3H、BL6、CAST、CAROLI）に肝発がん物質ジエチルニトロサミン（DEN）を単回投与し、その結果生じた581の腫瘍を全発育過程にわたって追跡した。これらの系統間の遺伝的距離は、分岐した人類祖先集団間の距離に等しいかそれを上回っており、この実験は遺伝的ゲノム構造がヒト集団全体のがんにどのように影響するかを研究する強力なモデルとなっている。
結果は最初の時点から顕著であった。腫瘍の潜伏期間は系統によって3倍も異なっていた。C3Hマウスは25週目までに腫瘍を発生した。BL6とCASTはそれぞれ36週と38週で続いた。CAROLIマウスは78週目まで腫瘍を発生せず、感受性の高いC3H系統よりもマウスの期間で1年以上遅かった。この感受性の順位は、同じ系統の加齢マウスに見られる自然発生的な肝腫瘍の傾向を反映しており、遺伝的背景が決定的な変数であり、発がん物質自体ではないことを確認している。
重要なことに、系統間の差は単に誰がより速く変異を蓄積したかの問題ではなかった。塩基置換負荷は系統間で有意に異なり、CAST腫瘍はメガベースあたり17.6変異、BL6は16.6、C3Hは13.5、CAROLIは13.3であった（ANOVA P=1.12e-13）が、この順位は潜伏期間と相関しなかった。CAROLIとC3Hはほぼ同一の変異率であったが、感受性の両極端に位置していた。データが示唆するのは、遺伝的ゲノムが決定するのはサイコロを振る速さではなく、サイコロの目が何になり得るかということである。
研究によると、最も感受性の高いC3H系統は、形質転換に中央値でわずか1つのドライバーイベントしか必要としなかった。他のすべての系統は2つ以上を必要とした。この悪性形質転換の閾値の低さは、C3H腫瘍がはるかに早期に出現する理由を説明する助けとなり、一部のゲノムを本質的によりがん化しやすくする細胞回路の遺伝的な違いを指摘している。
最も示唆に富む発見はおそらく全ゲノム重複（WGD）に関するものであり、これは細胞がその染色体内容全体を倍加する壊滅的なイベントである。C3H、BL6、CAST腫瘍では、すべての腫瘍が変異の非対称性を示した。これはWGDが相当な変異蓄積後に遅れて発生する特徴的なシグネチャーである。しかしCAROLI腫瘍の37％は変異的に対称であり、WGDが変異が蓄積する時間がないうちに、最初の細胞分裂で発生したことを示している。これらの早期WGD CAROLI腫瘍は、1.4倍高い変異負荷、1.8倍低いバリアント対立遺伝子頻度、2倍の核体積、および有意に短いテロメアを示し、テロメア危機がゲノム重複を促進している兆候である。テロメア長測定は明確な同腹仔および動物遺伝効果を示し、C3Hが全系統の中で最も長いテロメアを保持していた。これは、遺伝性のテロメア生物学が、ゲノム倍加イベントがいつどのように発生するかの重要な決定要因であることを示唆している。
しかし、最も収束する発見は目的地であった。大きく異なる軌道にもかかわらず、全581腫瘍の95％が、系統に関係なく、MAPKシグナル伝達経路の活性化に収束した。チームはBraf（252腫瘍）、Hras（224腫瘍）、Egfr（84腫瘍）、Kras（21腫瘍）の再発性変異を同定し、すべて強い相互排他性を示し、腫瘍が単一のMAPK活性化因子にコミットし、他を抑制したことを意味する。
しかし、この収束の中でも、系統特異的な偏りが現れた。Egfr変異はCAROLI腫瘍（3％）と比較してC3H腫瘍（12％）で濃縮されていた。Hras Q61LはBL6系統で完全に欠如しており、研究者らはこれを予測される高いMHCクラスI親和性に関連付け、免疫編集がその特定のバリアントを除去している可能性を示唆している。そしてBraf駆動のCAROLI腫瘍は特異的に全ゲノム重複を獲得し、ある遺伝的背景が別の背景では必要とされない壊滅的なバックアップ計画を要求するかのようであった。
選択下にある追加のドライバーにはPten、Crebbp、Amer1、Stag2、Kmt2d、Pyroxd2、Naaladl2が含まれ、進化的景観の豊かな全体像を描き出している。
この研究の力はその規模と論理にある。がんの進化を4つの遺伝的に定義された背景で581回再生することにより、研究者らはがんを運命と偶然に関する一種の生物学的実験に変えた。同じ発がん物質、同じ用量、同じ環境でありながら、生じたがんはそれらを宿主としたゲノムの産物であった。C3H肝臓がんとCAROLI肝臓がんは、異なる潜伏期間をまとった同じ病気ではない。それらは異なるルールに従い、異なるドライバーを選択し、異なる進化的経路をたどる。
ヒト医学への影響は大きい。遺伝的ゲノム構造が、ゲノム以外のすべての変数が制御された実験系でがん進化の軌道を設定するのであれば、はるかに多様な遺伝的背景に対して出現するヒトのがんは、現在の臨床診療が大部分無視している祖先ゲノム特性によって形成されている可能性が高い。個別化されたがんリスク評価、早期発見戦略、さらには治療選択においても、腫瘍が獲得した変異だけでなく、それらの変異が生じた遺伝的ゲノムを考慮する必要があるかもしれない。
この研究は、がんが生涯にわたって蓄積された壊れた遺伝子だけの病気ではないという説得力のある主張をしている。その経過は、私たちが生まれ持ったDNA、すなわち受け継ぐテロメアの長さ、与えられた細胞シグナル伝達の閾値、あらゆる腫瘍が形成される前に存在するゲノムの構造そのものに部分的に書き込まれているのである。
雅子 訳