腹部放射線の致死的な線量の前に24時間の絶食を行うことで、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの新たな研究において、すべてのマウスを救うことができた。一方、餌を与えられたマウスはすべて9日以内に死亡した。その違いは、マウスの腸内に生息する微生物にあった。
6月23日にPNASに掲載され、Kunal Rai氏とHelen Piwnica-Worms氏が率いるこの研究は、絶食を腸の再生に結びつける完全な分子カスケードを特定している。絶食は特定の腸内微生物を増やし、その代謝副産物が腸幹細胞のエピゲノムを再構築し、損傷が発生する前に修復する準備が整った「プライム化された持続細胞」の集団を生み出す。
カスケード
このメカニズムは4つの段階で進行する。第一に、絶食は小腸の杯細胞を増やし、これが粘液を産生する。第二に、この粘液がムチン分解細菌であるAkkermansia muciniphilaを養い、絶食マウスで有意に増加することが回腸内容物の16S rRNAシーケンシングで確認された（P = 4 × 10⁻⁵）。第三に、A. muciniphilaは短鎖脂肪酸であるプロピオン酸を産生し、一方宿主の肝臓はβ-ヒドロキシ酪酸を産生する。両方の代謝物が回腸に蓄積する。第四に、プロピオン酸はヒストンアセチル化（H3K27acおよびH3K9ac）を促進し、β-ヒドロキシ酪酸は陰窩上皮細胞でヒストンβ-ヒドロキシ酪酸化（H3K9bhb）を促進し、クロマチン景観を再構築する。
CUT&Tagプロファイリングにより、絶食マウスの陰窩細胞において37,601個のユニークなH3K27acピークと88,040個のユニークなH3K9acピークが特定され、これらはA. muciniphilaに依存しており、テトラサイクリンで細菌が除去されると消失した。
エピジェネティックな再構築により、「プライム化された持続細胞」、すなわち幹細胞遺伝子（Lgr5、Ascl2、Sox9、Axin2、Rnf43を含む）に開かれたクロマチンを持つClu⁺Olfm4⁺細胞の集団が拡大する。これらの細胞は、Ly6aのアクセシビリティを欠き、損傷が発生する前に存在するという点で、古典的な再生幹細胞とは異なる。
生存と回復
生存データは顕著である。11.5 Gyの全腹部X線照射（餌を与えられたマウスでは一律に致死的で、すべてが7〜9日以内に死亡する線量）後、絶食マウスは100%生存した。絶食前に広域抗生物質でA. muciniphilaを除去すると、生存率は約50%に低下した。A. muciniphilaを経口投与で再導入すると、100%の生存率が回復した。
しかし、餌を与えられたマウスにA. muciniphilaを投与しても効果はなかった。この細菌は必要だが十分ではなく、絶食が、おそらく宿主由来のβ-ヒドロキシ酪酸と杯細胞の拡大を通じて、本質的な状況を提供する。
組織レベルでは、絶食マウスは有意に大きな陰窩深度、より多くのOlfm4⁺幹細胞を示し、照射96時間後には陰窩細胞の60%がClu⁺Lgr5⁺であった。一方、餌を与えられたマウスでは43.7%であった。
限界
この研究はオスのC57BL/6Jマウスでのみ実施された。ヒトのデータは提示されていない。翻訳的関連性は証明されていないが、絶食からマイクロバイオーム、エピゲノム、放射線耐性に至るメカニズムの連鎖は分子レベルで完全にマッピングされている。著者らは、Erysipelatoclostridium、Clostridium sensu stricto 1、Coprococcusを含む他の細菌分類群も絶食とともに増加し、それらの潜在的寄与は除外されていないと指摘している。
2024年の別のNature論文（Imadaら）は、絶食後の再給餌がmTORC1駆動のポリアミン代謝を通じて腸腫瘍形成を増加させる可能性を示した。今回の研究では、繰り返しの絶食サイクルによる長期的ながんリスクは検討されていない。
この論文は、全米科学アカデミー会員であるHelen Piwnica-Worms氏によるPNASへの投稿論文であった。資金はNIHとテキサス州癌予防研究所から提供された。
雅子 訳
ソース： Barrodia P, Saw AK, Jeter-Jones SL, et al. Fasting primes small intestinal regeneration after damage via a microbiome–metabolite–chromatin axis. PNAS. 2026;123(26):e2529215123. doi:10.1073/pnas.2529215123