CRISPRスクリーニングで異数性染色体上の90個の乳がんドライバー遺伝子を発見、ほとんどが未知
何十年もの間、癌遺伝学者は異数性（染色体腕全体の獲得または喪失）が癌においてほぼ普遍的であることを知っていた。しかし、それらの腕上の特定の遺伝子が疾患を引き起こしているのか、単に付随しているだけなのかは、ほとんど解明されないままだった。
トロントのルーネンフェルド-タネンバウム研究所のKhalid Al-ZahraniとDaniel Schramekが率いるチームが、今その答えを提供した。遺伝子を同時に活性化と抑制の両方ができるカスタム設計の双方向CRISPRスクリーンを用いて、彼らは基底様乳がん（BLBC）、最も攻撃的で治療が困難な乳がんサブタイプにおいて、最も頻繁に獲得・喪失される10本の染色体腕上の全3,752遺伝子を調査した。7月8日にNatureに発表された結果は、90個のドライバー遺伝子を特定し、そのうち77〜81個はこれまで癌ドライバーとして記載されたことがなかった。
生物学に合致するスクリーニング法
染色体腕の異数性は、単一遺伝子変異とは根本的に異なる。腕が獲得されるとその上のすべての遺伝子が過剰発現され、喪失されるとすべての遺伝子が発現低下する。つまり、機能獲得（癌遺伝子）と機能喪失（腫瘍抑制遺伝子）の両方のイベントが同じ腕上で同時に発生する可能性があり、遺伝子をノックアウトすることしかできない従来のCRISPRスクリーンでは、全体像の半分を見逃してしまう。
CRISPR-KOALA（CRISPR Knockout- and Activation-Linked Assay）は、2つのレンチウイルス構築物を同じ細胞に送達することでこの問題を解決する：Cas9切断を介して遺伝子をノックアウトするsgRNAと、dCas9-VPRを介して遺伝子を活性化するdgRNAである。スクリーニングは、免疫 competent なPten⁻/⁻;Trp53⁻/⁻およびRb1⁻/⁻;Trp53⁻/⁻マウスモデルの乳腺上皮で実施され、どちらも確立された基底様乳がんモデルである。
スクリーニングにより、34個の腫瘍抑制遺伝子と56個の癌遺伝子が同定された。90個のうちOncoKBデータベースの既知の癌遺伝子と重複するのはわずか4個だった。新たに同定されたドライバーは、MAPK、HIPPO、WNTを含む異なるシグナル伝達経路を活性化し、BLBCの分子不均一性を反映している。
PLGRKT：見過ごされていた遺伝子から強力な癌遺伝子へ
最も顕著な発見の一つは、BLBCで頻繁に獲得される領域である染色体9p上に位置するPLGRKT（C末端リシンを持つプラスミノーゲン受容体）である。Plgrktの活性化だけで、乳腺組織と皮膚組織の両方を含む複数のマウスモデルにおいて腫瘍形成を促進するのに十分だった。
メカニズム的には、チームはPLGRKTの癌における役割がプラスミノーゲン活性化における既知の機能とは無関係であることを発見した。代わりに、このタンパク質はミトコンドリア内膜に局在する（TIMM23との共局在がSTED超解像顕微鏡で確認された）。PLGRKTの過剰発現はミトコンドリアを再プログラムし、高度にストレス耐性にする：活性酸素種を解毒する能力の向上、低酸素下での生存率の向上、および酸素なしでエネルギー生成を可能にする代謝スイッチである。
この発見は、9pがBLBCで最も頻繁に獲得される領域の一つであり、PLGRKTが免疫チェックポイント遺伝子PD-L1のすぐ隣に位置するため、特に臨床的に関連性が高い。
異数性が重要な理由
基底様乳がんは全乳がんの約15～20%を占めるが、死亡者数の不均衡な割合を占めている。トリプルネガティブ（ER、PR、HER2発現を欠く）であり、標的療法に反応せず、進行期における5年生存率は30%未満である。ほとんどの薬剤開発は約600の既知の癌遺伝子に焦点を当ててきたが、ここで同定された90個（そのほとんどすべてがそのリストに含まれていない）は、治療標的のための重要な新領域を開くものである。
この発見はまた、癌遺伝学における長年の謎の解決に役立つ：なぜ染色体腕の異数性が腫瘍全体で一貫して選択されるのか。その答えは、研究が示唆するには、各腕が癌を促進するために協力する複数のドライバー遺伝子を持っているということである。最も再発性の高い10のBLBC腕は、単なる passenger 遺伝子ではなく、機能的に検証された数十のドライバーを集合的に宿している。
注意点
すべての結果はマウスモデルからのものであり、ヒト腫瘍での検証が必要である。ドライバーのいくつかは従来のin vitroスクリーニングでは検出できず、その効果が腫瘍微小環境または三次元組織状況に依存することを示唆している。臨床応用（これらの新たなドライバーが薬剤標的となるかどうか）にはさらなる研究が必要である。
出典：
1. Al-Zahrani, K.N., Langille, E.R., Nurtanto, J. et al. “Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer.” Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10752-9
2. Nature Research Briefing. “CRISPR-KOALA reveals 81 new breast cancer driver genes.” d41586-026-02014-5
3. GenomeWeb. “CRISPR Screen Identifies 81 Apparent Cancer Drivers in Basal-Like Breast Cancer.” 2026年7月8日.
雅子 訳