アルツハイマー病の斑（プラーク）ともつれ（タングル）が脳に蓄積する高齢者の約30％は、認知症を発症しない。記憶とアイデンティティを奪う同じ病理を抱えながらも、認知機能は正常に保たれている。この現象は認知的レジリエンス（回復力）と呼ばれ、アルツハイマー研究における最も不可解な謎の一つとなっている。
7月3日にオランダ神経科学研究所の研究者らがCell Stem Cellに発表した研究が、新たな答えを提供する。鍵となるのは、レジリエントな脳がより多くの新しいニューロンを産生することではなく、保有する未成熟ニューロンが保護プログラムを活性化し、損傷を生き延びて周辺組織を支えることにあるという。
「これは非常に大きなパズルの一片です」と、同研究所のグループリーダーである上席著者エフゲニア・サルタ氏は述べた。「レジリエンスを説明する唯一の因子は決してないでしょう。しかし、これらの脳を保護する仕組みを理解することで、最終的には新しい治療戦略につながる可能性があります。」
希少な細胞集団に焦点を当てる
脳の記憶中枢である海馬は、生涯を通じて新しいニューロンが生成されると考えられている数少ない領域の一つであり、このプロセスは成体神経新生と呼ばれる。しかし、新生ニューロンは稀であり、ヒト組織での研究は技術的に困難を伴う。
筆頭著者ジョルジア・トゥゾーニ率いるチームは、オランダ脳銀行から提供されたヒト脳組織において、これらの希少な細胞を検出するために特別に設計された新しい分析方法を開発した。彼らは3つのドナーグループを調べた：アルツハイマー病理のない認知的に健康な個人、認知症を発症したアルツハイマー患者、そしてアルツハイマー病理を持ちながらも認知的に正常なレジリエントな個人である。
「これらの細胞を見つけるための新しい方法を開発する必要がありました」とサルタ氏は述べた。「非常に稀なので、存在が予想される正確な場所に焦点を絞りました。」
この戦略は功を奏した。未成熟ニューロン（まだ完全に成熟していない若い細胞）は、80歳以上のドナーを含む3つのグループすべてで見つかった。これだけでも注目に値する。新しいニューロン形成の可能性が非常に高齢になっても持続することを確認するからである。
量より質
レジリエントな脳と認知症に屈した脳との決定的な違いは、未成熟ニューロンの数ではなかった。レジリエントな個人が劇的に多く持っているわけではなかった。代わりに、違いは細胞の振る舞いにあった。
転写プロファイリングにより、レジリエントな脳の未成熟ニューロンは、細胞生存および損傷対処に関連する遺伝子プログラムを活性化していることが明らかになった。認知症を伴うアルツハイマー脳の未成熟ニューロンと比較して、炎症や細胞死のシグナルが低いレベルを示した。
「レジリエントな個人では、これらの細胞は生存と損傷への対処を助けるプログラムを活性化しているようです」とサルタ氏は述べた。「炎症や細胞死に関連するシグナルも低く見られます。」
研究者らが提示する解釈は、加齢脳における成体神経新生の役割についての考え方の転換である。失われたニューロンを置き換えるという従来の見方ではなく、未成熟ニューロンは周辺の海馬組織の健康を維持する支援的役割を果たす可能性がある。
「失われたニューロンを置き換えることだけが重要ではないかもしれません」とサルタ氏は述べた。「これらの細胞が周辺組織を支え、脳の機能性と若々しさを保つのに役立っている可能性があります。崩れ始めた庭における一種の肥料のように機能しているのかもしれません。」
レジリエンス研究の転換点
この発見は、これまで主に遺伝的要因、ライフスタイル変数、保護タンパク質の蓄積に焦点を当ててきた認知的レジリエンスの研究に新たな次元を加えるものである。未成熟ニューロンの活動、特に増殖ではなく細胞の生存とストレス応答プログラムがレジリエンスに貢献するという考えは、治療法開発に新たな道を開く。
ヒトの脳では困難であることが証明されている新しいニューロンの産生を刺激しようとする代わりに、治療法は既存の未成熟ニューロンを保護し、その生存プログラムを支援することを目的とするかもしれない。これはより達成可能な目標であり、細胞内ですでに活性化している分子経路を標的とするからである。
研究者らは、これらの細胞を生きた状態で観察することはできないと注意を促している。この研究は死後組織に基づいており、動的なビューではなくスナップショットを提供する。レジリエンスはほぼ間違いなく多因子性である。遺伝的背景、教育、認知活動、心血管の健康、その他多くの変数が寄与することが知られている。
「この軌道のどこかに、一種の決定点があります」とサルタ氏は述べた。「安定したままの人もいれば、認知症を発症する人もいる。その違いを生み出すものを理解したいのです。」
次のステップは、未成熟ニューロンが他の脳細胞（アストロサイト、ミクログリア、成熟ニューロン）とどのように通信して保護効果を発揮するかを調査することである。これらの相互作用を理解することで、アルツハイマー病理に直面しても海馬の健康を維持する特定のシグナルが明らかになる可能性がある。
雅子 訳
出典： Tosoni G, Ayyildiz D, Snoeck S, et al. Transcriptional profiles of immature neurons in aged human hippocampus track Alzheimer’s pathology and cognitive resilience. Cell Stem Cell (2026). DOI: 10.1016/j.stem.2026.04.002