Un jeûne de 24 heures avant une dose potentiellement létale d’irradiation abdominale a suffi à sauver toutes les souris d’une nouvelle étude du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, tandis que toutes les souris nourries sont mortes en neuf jours. La différence résidait dans ce qui vivait dans leur intestin.
Publiée le 23 juin dans PNAS et dirigée par Kunal Rai et Helen Piwnica-Worms, l’étude identifie une cascade moléculaire complète reliant le jeûne à la régénération intestinale : le jeûne enrichit un microbe intestinal spécifique, dont le sous-produit métabolique remodèle l’épigénome des cellules souches intestinales, produisant une population de « cellules persistantes amorcées » prêtes à réparer les dommages avant même leur apparition.
La cascade
Le mécanisme se déroule en quatre étapes. Premièrement, le jeûne développe les cellules caliciformes de l’intestin grêle, qui produisent du mucus. Deuxièmement, ce mucus nourrit Akkermansia muciniphila, une bactérie dégradant la mucine qui s’est significativement enrichie chez les souris à jeun, confirmé par séquençage 16S de l’ARN ribosomal du contenu iléal (P = 4 × 10⁻⁵). Troisièmement, A. muciniphila produit de l’acide propionique, un acide gras à chaîne courte, tandis que le foie de l’hôte produit du β-hydroxybutyrate ; les deux métabolites s’accumulent dans l’iléon. Quatrièmement, le propionate entraîne l’acétylation des histones (H3K27ac et H3K9ac) et le β-hydroxybutyrate entraîne la β-hydroxybutyrylation des histones (H3K9bhb) dans les cellules épithéliales des cryptes, remodelant le paysage chromatinien.
Le profilage CUT&Tag a identifié 37 601 pics uniques H3K27ac et 88 040 pics uniques H3K9ac dans les cellules des cryptes des souris à jeun, et ces pics dépendaient de A. muciniphila, disparaissant lorsque la bactérie était épuisée par la tétracycline.
Le remodelage épigénétique développe une population de « cellules persistantes amorcées », des cellules Clu⁺Olfm4⁺ à chromatine ouverte au niveau de gènes de cellules souches, notamment Lgr5, Ascl2, Sox9, Axin2 et Rnf43. Ces cellules se distinguent des cellules souches de renaissance classiques car elles manquent d’accessibilité Ly6a et sont présentes avant toute lésion.
Survie et récupération
Les données de survie sont frappantes. Après 11,5 Gy d’irradiation abdominale totale aux rayons X, une dose uniformément létale chez les souris nourries, qui sont toutes mortes entre 7 et 9 jours, 100 % des souris à jeun ont survécu. Lorsque A. muciniphila était épuisée par des antibiotiques à large spectre avant le jeûne, la survie tombait à environ 50 %. La réintroduction de A. muciniphila par gavage a rétabli 100 % de survie.
Cependant, l’administration de A. muciniphila à des souris nourries n’a apporté aucun bénéfice. La bactérie est nécessaire mais pas suffisante ; le jeûne fournit un contexte essentiel, probablement via le β-hydroxybutyrate produit par l’hôte et l’expansion des cellules caliciformes.
Au niveau tissulaire, les souris à jeun présentaient une profondeur de crypte significativement plus grande, un nombre plus élevé de cellules souches Olfm4⁺, et 96 heures après l’irradiation, 60 % des cellules des cryptes étaient Clu⁺Lgr5⁺, contre 43,7 % chez les souris nourries.
Limites
L’étude a été menée exclusivement sur des souris mâles C57BL/6J. Aucune donnée humaine n’est présentée. La pertinence translationnelle n’est pas prouvée, bien que la chaîne mécanistique du jeûne au microbiome, à l’épigénome et à la radiorésistance soit entièrement cartographiée au niveau moléculaire. Les auteurs notent que d’autres taxons bactériens, notamment Erysipelatoclostridium, Clostridium sensu stricto 1 et Coprococcus, ont également augmenté avec le jeûne, et leurs contributions potentielles n’ont pas été exclues.
Un article séparé de 2024 dans Nature (Imada et al.) a montré que la réalimentation après un jeûne peut augmenter la tumorigenèse intestinale via le métabolisme des polyamines dépendant de mTORC1. La présente étude n’a pas examiné le risque de cancer à long terme lié aux cycles de jeûne répétés.
L’article a été soumis en tant que contribution à PNAS par Helen Piwnica-Worms, membre de l’Académie nationale des sciences. Le financement provenait des NIH et du Cancer Prevention and Research Institute of Texas.
Traduit par Lydie
Source : Barrodia P, Saw AK, Jeter-Jones SL, et al. Fasting primes small intestinal regeneration after damage via a microbiome–metabolite–chromatin axis. PNAS. 2026;123(26):e2529215123. doi:10.1073/pnas.2529215123