La plupart des traitements expérimentaux de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), la forme sévère de la stéatose hépatique qui touche environ 7 % de la population mondiale, ciblent directement le foie, tentant de réduire l’accumulation de graisse, l’inflammation ou la fibrose. Une nouvelle étude de l’Université du Michigan et de collaborateurs en Chine adopte une approche fondamentalement différente : réparer l’intestin, et le foie se guérit lui-même.
L’étude, publiée dans le Journal of Clinical Investigation, décrit le DT-109, un tripeptide à base de glycine (Gly-Gly-Leu) qui cible la bactérie productrice d’ammoniac Clostridium perfringens dans l’iléon. En réduisant la production d’ammoniac de cette bactérie, le médicament restaure l’intégrité de la barrière intestinale et bloque la cascade immunitaire qui entraîne l’inflammation du foie.
L’axe intestin-foie dans la MASH
Les chercheurs ont identifié une chaîne de causalité spécifique reliant le microbiote intestinal aux lésions hépatiques dans la MASH. La bactérie Clostridium perfringens prolifère dans l’iléon des patients humains atteints de MASH et des modèles animaux. Elle utilise un gène appelé NirA (nitrite réductase A) pour produire des niveaux élevés d’ammoniac. Cet ammoniac érode la muqueuse épithéliale intestinale, réduisant les mucines protectrices et les protéines des jonctions serrées, permettant aux produits bactériens de s’infiltrer dans la circulation sanguine.
Une fois en circulation, l’ammoniac atteint le foie, où il déclenche le facteur de transcription FosB dans les lymphocytes T CD8-positifs. Cela augmente la régulation du CCL5, une chimiokine qui induit un phénotype cytotoxique des lymphocytes T caractérisé par une production accrue de perforine et de granzyme B, inflammant et endommageant directement le tissu hépatique.
La chaîne causale a été confirmée par de multiples lignes de preuve : les mutants C. perfringens dépourvus de NirA produisaient moins d’ammoniac et causaient moins de lésions hépatiques. La thérapie phagique ciblant C. perfringens a également réduit l’ammoniac et la sévérité de la MASH. L’infusion directe d’ammoniac a causé des dommages à la barrière intestinale et une inflammation du foie. Et la déplétion des lymphocytes T CD8 ou l’inhibition du CCL5 par le maraviroc a aboli les lésions hépatiques induites par l’ammoniac.
Résultats du DT-109
Le DT-109, administré par voie orale, a réduit l’abondance de C. perfringens d’environ dix fois chez la souris et a supprimé la production d’ammoniac médiée par NirA. Cela a restauré l’intégrité de la barrière intestinale et atténué l’inflammation hépatique induite par les lymphocytes T CD8.
Chez les macaques cynomolgus atteints de MASH induite par l’alimentation, les résultats étaient similaires : réduction de C. perfringens, restauration de l’intégrité muqueuse iléale, diminution des taux d’endotoxine plasmatique, réduction de l’infiltration des lymphocytes T CD8 dans le foie et restauration de l’histologie hépatique normale.
La pharmacocinétique du médicament est notable : le DT-109 était détectable dans l’intestin jusqu’à 24 heures après l’administration orale mais n’était pas détecté dans le plasma, ce qui signifie qu’il agit localement dans l’intestin sans exposition systémique.
Données humaines
L’étude comprenait deux cohortes humaines, l’une avec 44 témoins sains et 67 patients atteints de MASH (mesurant le CCL5 sérique élevé dans la MASH) et une autre avec 6 témoins sains et 6 patients atteints de MASH (confirmant les cellules CD8/CCL5/perforine-positives dans les biopsies hépatiques). Il s’agissait de cohortes de validation observationnelles ; le DT-109 n’a pas encore été administré à l’homme.
Prochaines étapes
Le médicament est développé par Diapin Therapeutics, une spin-off de l’Université du Michigan qui détient une licence exclusive sur les brevets. Les chercheurs déclarent que des tests supplémentaires sont nécessaires avant de passer le DT-109 aux essais cliniques.
L’étude représente un changement conceptuel dans la façon dont la MASH pourrait être traitée : plutôt que de médicamenter les voies métaboliques du foie, l’approche cible la production d’ammoniac par le microbiote intestinal en tant que moteur en amont de l’inflammation.
Traduit par Lydie
Sources
[1] Qu, P., Ding, S., Zhang, Y., et al. « Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis exacerbated by Clostridium perfringens-derived ammonia is attenuated by tripeptide DT-109. » Journal of Clinical Investigation, Vol. 136(13), e200522 (2026). DOI: 10.1172/JCI200522
[2] ScienceDaily. « Experimental DT-109 reverses fatty liver by repairing the gut. » (2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260711010116.htm