Une simple prise de sang pourrait bientôt révéler l’heure qu’il est pour votre corps, pas seulement celle affichée à l’horloge. Dans la plus vaste étude du genre, des chercheurs ont cartographié les rythmes quotidiens de plus de 3 200 biomarqueurs sanguins chez près d’un demi-million de personnes et ont construit une horloge protéique capable d’estimer le temps circadien interne avec une précision remarquable.
Les résultats, mis en ligne le 13 juillet en prépublication sur medRxiv et non encore évalués par les pairs, constituent une étape importante vers un test sanguin pratique de la phase circadienne, le système de chronométrage interne qui régit le sommeil, le métabolisme et presque tous les processus biologiques.
Ce que l’étude a révélé : un vaste relevé des rythmes quotidiens
L’équipe a analysé 3 228 biomarqueurs plasmatiques prélevés sur près de 493 493 participants de la UK Biobank, une base de données biomédicale à grande échelle portant sur des adultes de 40 à 70 ans. Les biomarqueurs couvraient quatre catégories : protéines, métabolites, mesures biochimiques cliniques standard et numérations globulaires complètes.
Les résultats sont frappants. Plus de la moitié des biomarqueurs testés (58 %, soit 1 857 d’entre eux) présentaient une variation statistiquement significative en fonction de l’heure de la journée après correction pour tests multiples. Parmi eux, 134 biomarqueurs voyaient plus de 1 % de leur variance expliquée par le moment du prélèvement, et 11 dépassaient 5 %.
Lorsque les chercheurs ont spécifiquement recherché des schémas oscillatoires sur 24 heures, ils ont trouvé 1 708 biomarqueurs présentant des rythmes circadiens nets : 98 % des métabolites, 90 % des mesures biochimiques cliniques, 90 % des traits hématologiques et 48 % des protéines.
Le timing de ces rythmes s’articulait autour de deux pics distincts. La plupart des biomarqueurs atteignaient leur maximum quotidien soit tôt le matin vers 7 h, soit en début de soirée vers 19 h, formant ce que les auteurs décrivent comme une organisation à double pic du paysage circadien sanguin humain.
L’horloge protéomique : 68 % du moment du prélèvement expliqué par les seules protéines
Un modèle d’apprentissage automatique construit à partir des seuls niveaux de protéines sanguines a prédit l’heure de prélèvement avec un R² de 0,68. La métabolomique atteignait 0,42, la biochimie standard 0,17 et les numérations globulaires de base 0,15. Toutes plateformes confondues, le R² atteignait 0,71.
L’horloge protéique restait efficace même avec un nombre modeste de protéines. Environ 60 protéines produisaient encore un R² d’environ 0,40. Les performances s’amélioraient avec davantage de protéines et plafonnaient autour de 1 000, ce qui suggère que le signal circadien dans le protéome sanguin est large et redondant.
L’horloge a été validée en externe dans deux cohortes indépendantes utilisant des protocoles de routine constante, l’étalon-or de la recherche circadienne où les participants sont maintenus dans une lumière tamisée constante et une posture fixe pour démasquer l’horloge interne. Dans la cohorte TREASURE, la corrélation entre l’acrophase prédite et réelle (le pic temporel) était de 0,86. Dans la cohorte Specht, elle atteignait 0,89.
Des tests inter-populations ont renforcé la confiance. Dans la China Kadoorie Biobank, une vaste cohorte chinoise, l’horloge atteignait un R² de 0,62. Dans FinnGen, une biobanque finlandaise, les performances chutaient à 0,11, ce que les auteurs attribuent à la fenêtre de prélèvement sanguin étroite dans cet échantillon.
L’accélération circadienne : une nouvelle mesure du temps interne
Au-delà de la construction d’une horloge, l’étude a introduit un nouveau concept appelé accélération circadienne (CA). La CA quantifie l’écart entre la phase circadienne interne d’un individu et la moyenne de la population à un moment de prélèvement donné. Une CA positive signifie que l’horloge interne de la personne est en avance ; une CA négative signifie qu’elle est en retard.
Cette mesure s’est révélée remarquablement stable dans le temps chez un même individu. La corrélation des mesures de CA prises à 3,5 ans d’intervalle était de 0,45. À 9,2 ans et 12,6 ans, elle restait à 0,35, ce qui suggère que le timing circadien d’un individu est un trait biologique stable.
Les corrélats comportementaux correspondaient aux attentes. Les personnes se définissant comme de type vespéral présentaient une CA de 38 minutes plus tardive que les personnes de type matinal. Celles qui rapportaient une inertie du sommeil (difficulté à se réveiller et sensation de somnolence après le sommeil) montraient un retard de CA allant jusqu’à 26 minutes. Des effets saisonniers sont également apparus : la CA était d’environ 6 minutes plus précoce en été qu’en hiver.
Le plus révélateur était peut-être l’effet du passage à l’heure d’été au printemps. Le lundi et le mardi suivant l’avancement des horloges, la CA était retardée de 19 minutes, ce qui correspond au phénomène bien connu de décalage horaire social.
Travail posté et désalignement interne
Les travailleurs de nuit réguliers présentaient un retard de CA de 22 minutes par rapport aux travailleurs de jour. Mais le résultat le plus marquant concernait les interactions entre chronotype et travail posté. Les personnes de type matinal qui travaillaient de nuit en permanence montraient des niveaux de désalignement circadien comparables à ceux des personnes de type vespéral n’ayant jamais travaillé en horaires décalés.
Cela suggère que forcer un chronotype matinal sur un horaire de nuit pourrait produire une perturbation interne équivalente à la discordance naturelle entre le timing préféré d’une personne et son horaire réel, une discordance liée à des risques accrus de maladies métaboliques, de problèmes cardiovasculaires et de certains cancers.
La génétique du timing interne
L’héritabilité de la CA a été estimée à 10 %. Une étude d’association pangénomique a identifié 1 825 variants atteignant le seuil de significativité, regroupés en 20 signaux indépendants. Un score polygénique expliquait 2 à 4 % de la variance de la CA.
Génétiquement, la CA était corrélée au chronotype autodéclaré (corrélation génétique de 0,34). La randomisation mendélienne suggérait un effet causal du chronotype sur la CA, mais non l’inverse, ce qui conforte l’idée que la préférence interne d’une personne modifie son timing circadien réel, et non l’inverse.
Pourquoi c’est important
Un test sanguin pratique de la phase circadienne pourrait transformer la médecine clinique du sommeil et la recherche à grande échelle. Actuellement, déterminer le timing interne d’une personne nécessite des protocoles coûteux avec plusieurs prélèvements sur 24 heures dans des conditions contrôlées pour mesurer la mélatonine, une démarche irréalisable en dehors des centres spécialisés.
Un test en une seule prise de sang permettrait aux cliniciens d’évaluer la perturbation circadienne chez les travailleurs postés, de dépister les troubles du rythme veille-sommeil, de suivre la réponse à la chronothérapie dans les troubles de l’humeur et d’étudier le timing circadien dans les maladies métaboliques et cardiovasculaires à l’échelle d’une population. Le fait qu’environ 60 protéines puissent fournir des estimations de phase significatives rend l’approche plus réalisable pour un déploiement clinique.
Limites
En tant que prépublication, ce travail n’a pas encore été évalué par les pairs. La cohorte de la UK Biobank est majoritairement blanche, britannique et âgée de 40 à 70 ans, de sorte que la généralisabilité aux personnes plus jeunes, à d’autres groupes ethniques et aux populations non européennes nécessite des tests supplémentaires. Les échantillons sanguins de la UK Biobank ont été prélevés lors de visites cliniques diurnes, ce qui limite l’éventail observable des phases circadiennes et pourrait introduire des biais. Les mesures protéomiques et métabolomiques provenaient d’un seul point temporel par participant : les schémas circadiens ont donc été inférés statistiquement à travers la population plutôt que mesurés au sein des individus. La baisse de performance dans FinnGen souligne également que la précision réelle dépendra des conditions de prélèvement et de la population.
L’essentiel
Cette étude fournit la carte la plus complète à ce jour de la façon dont le paysage moléculaire du sang humain évolue au fil de la journée et démontre que les seules mesures de protéines permettent d’estimer le temps circadien interne avec une précision utile. Avec des validations et une standardisation supplémentaires, un test sanguin circadien pourrait devenir un outil pratique pour la médecine du sommeil, la chronobiologie et la recherche en santé des populations.
Source
« Population-scale molecular reconstruction of human circadian phase from blood biomarkers. » Albiñana, Richmond, Wang, Urpa, Crouse, Zeng, Rosoff, Abdi ; FinnGen ; Li, Millwood, Ollila, Hickie, Gachon, Kramer, Ray, Wray. medRxiv, 13 juillet 2026. DOI : 10.64898/2026.07.08.26356418. PMCID : PMC13409268. Il s’agit d’une prépublication qui n’a pas encore été évaluée par les pairs.
Traduit par Lydie