Pour la première fois, des chercheurs ont identifié des facteurs de risque génétiques spécifiques au trouble de la personnalité borderline, une affection qui touche jusqu’à 2 % de la population mais qui a été largement négligée par la génétique psychiatrique.
L’étude, publiée le 20 juillet dans Nature Genetics, a combiné des données provenant de 27 cohortes indépendantes pour mener une étude d’association pangénomique (GWAS) du trouble de la personnalité borderline (TPB). L’analyse de 12 339 cas de TPB contre plus d’un million de témoins a identifié 11 loci génétiques associés et neuf gènes fonctionnels liés au trouble.
« Ce trouble a été sous-étudié du point de vue de la génétique psychiatrique », a déclaré Fabian Streit de l’Institut central de santé mentale de Mannheim, en Allemagne, auteur principal de l’étude.
Un trouble qui défiait l’analyse génétique
Le TPB se caractérise par une instabilité émotionnelle, des relations tumultueuses, une image de soi déformée et un comportement impulsif. Les patients connaissent souvent des périodes de crise aiguë nécessitant une hospitalisation. Il est diagnostiqué environ trois fois plus souvent chez les femmes que chez les hommes.
Malgré sa prévalence et son héritabilité, avec des études sur jumeaux et familles suggérant que les facteurs génétiques représentent 46 à 69 % du risque, le trouble avait obstinément résisté à la dissection génétique. La seule GWAS précédente, publiée en 2017 par Witt et ses collègues, n’avait trouvé aucune variante significative.
La taille de l’échantillon était le principal obstacle. Le TPB est moins courant que la dépression ou la schizophrénie, et la nature même du trouble, crises fréquentes, hospitalisations répétées, rend particulièrement difficile le recrutement d’un grand nombre de participants pour la recherche.
« C’est une avancée extraordinaire par rapport à là où nous en étions, avec pratiquement aucune recherche menée sur cette pathologie à grande échelle », a déclaré Andrew McIntosh, psychiatre à l’Université d’Édimbourg, qui n’a pas participé à l’étude.
Ce que montrent les chiffres
L’analyse de phase de découverte a examiné plus de 6 millions de marqueurs génétiques chez 12 339 cas de TPB et 1 017 698 témoins, un échantillon tiré à la fois de cohortes cliniques et de registres de biobanques. Cela a permis d’identifier six loci significatifs. Un échantillon de réplication indépendant de 685 cas de TPB et 107 750 témoins a confirmé les six.
Une méta-analyse combinée a ajouté cinq loci supplémentaires qui n’ont pas encore été répliqués indépendamment, portant le total à 11.
L’estimation d’héritabilité basée sur les SNP, la proportion de risque hérité pouvant être attribuée aux variants génétiques courants, s’élève à environ 17 %. Ce chiffre est nettement inférieur aux 46 à 69 % des études sur jumeaux, mais cet écart est typique des traits psychiatriques polygéniques. Il reflète le fait que les SNP courants ne représentent qu’une partie du tableau génétique ; les variants rares, les interactions gène-environnement et les facteurs épigénétiques contribuent probablement au reste.
Indices biologiques
Les neuf gènes fonctionnels identifiés se situent dans ou à proximité des loci associés. Bien que les implications cliniques immédiates soient limitées et que ces résultats ne se traduisent pas par un test diagnostique ou un traitement ciblé, ils constituent les premiers points d’entrée moléculaires pour comprendre la biologie du TPB.
À titre de comparaison, l’architecture génétique de la schizophrénie, qui a nécessité plus d’une décennie de grandes études GWAS pour révéler des voies biologiques cohérentes, pointe désormais vers la fonction synaptique et le développement neuronal. La génétique du TPB en est à un stade comparablement précoce.
L’héritabilité modeste expliquée par les variants courants souligne également l’importance des facteurs environnementaux, traumatismes infantiles, invalidations et perturbations de l’attachement, qui sont des facteurs de risque bien établis par les études épidémiologiques. La génétique et l’environnement, a noté Streit, « ne peuvent jamais expliquer ou brosser le tableau complet » à eux seuls.
« C’est un trouble où la génétique est assez importante », a-t-il déclaré, « mais elle ne peut jamais expliquer ou brosser le tableau complet. »
La suite
Les 11 loci nécessitent une caractérisation fonctionnelle, comprendre quels gènes sont affectés, dans quelles régions du cerveau et par quelles voies biologiques. Les cinq loci non répliqués nécessitent une confirmation indépendante dans des cohortes supplémentaires.
L’étude souligne également la nécessité d’un échantillonnage plus diversifié. Tous les participants étaient d’ascendance européenne, comme c’est typique pour les GWAS psychiatriques, ce qui limite la généralisabilité des résultats.
Néanmoins, pour un trouble qui n’avait aucune association génétique confirmée il y a une semaine, les progrès sont substantiels. La génétique du TPB a désormais rejoint la carte croissante de la génomique psychiatrique, aux côtés de la schizophrénie, du trouble bipolaire, de la dépression et de l’autisme, chacun ayant nécessité des études de seuil similaires pour passer d’une page blanche à une hypothèse biologique.
Traduit par Lydie