Le psoriasis touche plus de 125 millions de personnes dans le monde. Bien que les biothérapies ciblant la voie de l’IL-17 aient transformé la prise en charge, elles restent coûteuses, nécessitent une injection et suppriment le système immunitaire de façon systémique. Une nouvelle étude publiée dans Nature Communications le 6 juillet ouvre la voie à une approche différente : des crèmes topiques qui obtiennent le même effet via des cibles moléculaires entièrement différentes.
Des chercheurs du Biohub Chicago et de l’Université Northwestern ont utilisé un criblage CRISPR knockout à l’échelle du génome dans des kératinocytes humains primaires – les cellules de la peau qui déclenchent l’inflammation psoriasique – et l’ont combiné avec un cadre d’intelligence artificielle appelé VirtualCRISPR pour identifier deux cibles médicamenteuses inattendues : ALOX5 (arachidonate 5-lipoxygénase) et OXTR (le récepteur de l’ocytocine).
Lorsque l’équipe a testé des médicaments existants qui bloquent ces cibles – le zileuton (un inhibiteur d’ALOX5 approuvé par la FDA pour l’asthme) et le cligosiban (un antagoniste d’OXTR développé auparavant pour l’éjaculation précoce) – comme traitements topiques dans un modèle murin de psoriasis, les deux ont égalé l’efficacité d’un anticorps anti-IL17RA systémique.
Comment le criblage a fonctionné
Les chercheurs ont utilisé la bibliothèque d’ARNsg Brunello, ciblant environ 19 000 gènes, pour inactiver chaque gène dans des kératinocytes humains primaires. Après cinq doublements de population, ils ont trié les cellules par expression d’IL17RA en surface – le récepteur du signal inflammatoire clé dans le psoriasis – et séquencé la représentation des ARNsg dans les 5 % supérieurs et inférieurs des cellules. Cela a révélé quels gènes, lorsqu’ils sont perturbés, amènent les kératinocytes à exprimer plus ou moins d’IL17RA.
Mais un criblage à l’échelle du génome produit des milliers de candidats, dont la plupart sont déjà des régulateurs connus. Pour séparer le signal du bruit, l’équipe a déployé VirtualCRISPR, un modèle de langage entraîné sur des données de génomique fonctionnelle. Le cadre d’IA répond à la question : « La perturbation du gène X dans le type cellulaire Y entraîne-t-elle le phénotype Z ? » En priorisant les gènes qui montraient un enrichissement expérimental élevé mais une faible probabilité VirtualCRISPR – ce qui signifie que leur rôle dans la régulation d’IL17RA était authentique mais encore méconnu – l’équipe s’est concentrée sur ALOX5 et OXTR en une fraction du temps qu’auraient nécessité les méthodes traditionnelles.
Deux cibles, deux mécanismes
ALOX5 produit des médiateurs lipidiques appelés leucotriènes, qui stabilisent IL17RA à la surface des kératinocytes. OXTR, via une signalisation calcium-dépendante, reprogramme le métabolisme cellulaire pour réguler l’expression d’IL17RA. Les deux cibles convergent vers le même récepteur mais par des voies distinctes et intrinsèques à la cellule.
Dans le modèle murin de dermatite psoriasiforme induite par l’imiquimod, le zileuton topique et le cligosiban topique ont chacun supprimé l’inflammation cutanée, réduit les réponses pathogènes Th17 et Tc17, polarisé les macrophages vers des phénotypes anti-inflammatoires et normalisé l’hyperprolifération épidermique. Le profilage protéomique a confirmé la pharmacologie ciblée et révélé que les deux médicaments convergeaient vers la suppression des circuits inflammatoires neutrophiles-kératinocytes.
« Le fait que des traitements topiques puissent égaler un agent biologique systémique est encourageant », notent les auteurs. « Cela suggère que nous pourrions traiter le psoriasis localement, en évitant les effets secondaires et la gêne des injections. »
Limites
L’étude est préclinique. Le modèle murin à l’imiquimod est un modèle aigu d’inflammation cutanée, pas une reproduction directe du psoriasis chronique humain. Le zileuton n’est actuellement approuvé que sous forme de comprimé oral pour l’asthme ; une formulation topique pour le psoriasis nécessiterait un développement clinique séparé. Le cligosiban avait déjà échoué dans un essai de phase IIb pour l’éjaculation précoce, bien que son profil de sécurité ait été jugé acceptable et que son mécanisme d’action cutané soit distinct.
Des essais cliniques humains pour une utilisation topique n’ont pas encore été menés. L’équipe a déposé un brevet provisoire (US 63/944,804) couvrant les méthodes et les résultats.
Sources
- Zhao, C., Shih, M., Ahmed, S., et al. « AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis. » Nature Communications (2026). DOI : 10.1038/s41467-026-75249-5. https://www.nature.com/articles/s41467-026-75249-5
- LifeScience.net : Liste de prépublications. https://www.lifescience.net/preprints/10105/ai-guided-crispr-screen-accelerates-discovery-of-n/
Traduit par Lydie