Una sola extracción de sangre podría revelar pronto qué hora cree tu cuerpo que es, no solo la que marca el reloj de pared. En el estudio más grande de su tipo, investigadores mapearon los ritmos diarios de más de 3.200 biomarcadores sanguíneos en casi medio millón de personas y construyeron un reloj basado en proteínas capaz de estimar la hora circadiana interna con notable precisión.
Los hallazgos, publicados el 13 de julio como preimpresión en medRxiv y aún no revisados por pares, representan un avance significativo hacia una prueba sanguínea práctica para la fase circadiana, el sistema de temporización interna que regula el sueño, el metabolismo y casi todos los procesos biológicos.
Mapeo masivo de ritmos diarios
El equipo analizó 3.228 biomarcadores plasmáticos de hasta 493.493 participantes del UK Biobank, una base de datos biomédica a gran escala de adultos de 40 a 70 años. Los biomarcadores abarcaron cuatro categorías: proteínas, metabolitos, medidas clínicas de bioquímica estándar y conteos sanguíneos completos.
Los resultados fueron contundentes. Más de la mitad de todos los biomarcadores analizados (58 %, es decir, 1.857) mostraron variación estadísticamente significativa con la hora del día tras la corrección por pruebas múltiples. De ellos, 134 biomarcadores tuvieron más del 1 % de su varianza explicada por el momento de la toma de muestra, y 11 superaron el 5 %.
Al buscar específicamente patronos oscilatorios de 24 horas, los investigadores encontraron 1.708 biomarcadores con ritmos circadianos claros: 98 % de los metabolitos, 90 % de las medidas de bioquímica clínica, 90 % de los rasgos hematológicos y 48 % de las proteínas.
El momento de estos ritmos se agrupó en dos picos distintos. La mayoría de los biomarcadores alcanzaron su punto máximo diario ya sea en la madrugada, alrededor de las 7 a. m., o al anochecer, cerca de las 7 p. m., formando lo que los autores describen como una organización de doble pico en el paisaje circadiano de la sangre humana.
Reloj proteómico: proteínas explican 68 % del momento de la muestra
Un modelo de aprendizaje automático construido únicamente a partir de niveles de proteínas sanguíneas predijo la hora de recolección con un R² de 0,68. La metabolómica alcanzó 0,42; la bioquímica estándar, 0,17; y los conteos básicos de células sanguíneas, 0,15. Combinando todas las plataformas, el R² llegó a 0,71.
El reloj proteico se mantuvo eficaz incluso con cantidades modestas de proteínas. Unas 60 proteínas aún alcanzaron un R² cercano a 0,40. El rendimiento mejoró con más proteínas y se estabilizó alrededor de 1.000, lo que sugiere que la señal circadiana en el proteoma sanguíneo es amplia y redundante.
El reloj se validó externamente en dos cohortes independientes que utilizaron protocolos de rutina constante, el estándar de oro en la investigación circadiana donde los participantes permanecen en condiciones constantes de luz tenue y postura para destapar el reloj interno. En la cohorte TREASURE, la correlación entre la acrofase prevista y la real (momento del pico) fue de 0,86. En la cohorte Specht, fue de 0,89.
Las pruebas entre poblaciones aportaron mayor confianza. En el China Kadoorie Biobank, una cohorte china numerosa, el reloj alcanzó un R² de 0,62. En FinnGen, un biobanco finlandés, el rendimiento cayó a 0,11, lo que los autores atribuyen a la ventana estrecha de recolección de sangre en esa muestra.
Aceleración circadiana: nueva medida del tiempo interno
Más allá de construir un reloj, el estudio introdujo un concepto novedoso llamado Aceleración Circadiana (AC). La AC cuantifica la desviación de la fase circadiana interna de un individuo respecto al promedio poblacional en un momento de muestreo determinado. Una AC positiva significa que el reloj interno de la persona va adelantado; una AC negativa indica que va retrasado.
Esta medida resultó notablemente estable a lo largo del tiempo dentro de cada individuo. La correlación de las mediciones de AC tomadas con 3,5 años de diferencia fue de 0,45. A los 9,2 y 12,6 años, se mantuvo en 0,35, lo que sugiere que la temporización circadiana de un individuo es un rasgo biológico estable.
Los correlatos conductuales coincidieron con lo esperado. Las personas que se identificaron como de tipo vespertino presentaron una AC 38 minutos más tardía que las de tipo matutino. Quienes reportaron inercia del sueño (dificultad para despertarse y sensación de aturdimiento tras dormir) mostraron una AC retrasada de hasta 26 minutos. También aparecieron efectos estacionales: la AC fue unos 6 minutos más temprana en verano en comparación con el invierno.
Quizás el hallazgo más revelador fue el efecto del cambio al horario de verano en primavera. El lunes y martes posteriores al adelanto de los relojes, la AC se retrasó 19 minutos, consistente con el conocido fenómeno del jet lag social.
Trabajo por turnos y desalineación interna
Los trabajadores de turnos nocturnos consistentes mostraron un retraso de 22 minutos en la AC en comparación con los trabajadores diurnos. Pero el hallazgo más provocador involucró las interacciones entre cronotipo y trabajo por turnos. Las personas de tipo matutino que trabajaban turnos nocturnos permanentes mostraron niveles de desalineación circadiana comparables a los de personas de tipo vespertino que nunca habían trabajado por turnos.
Esto sugiere que forzar un cronotipo matutino a un horario de turno nocturno puede producir una disrupción interna equivalente a un desajuste natural entre la preferencia temporal de una persona y su horario real, un desajuste vinculado a mayores riesgos de enfermedad metabólica, problemas cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer.
Genética del tiempo interno
La heredabilidad de la AC se estimó en 10 %. Un estudio de asociación genómica amplia identificó 1.825 variantes que alcanzaron significación, agrupadas en 20 señales independientes. Un puntaje poligénico explicó del 2 al 4 % de la varianza en la AC.
Genéticamente, la AC se correlacionó con el cronotipo auto-reportado (correlación genética de 0,34). La aleatorización mendeliana sugirió un efecto causal del cronotipo sobre la AC, pero no a la inversa, lo que respalda la idea de que la preferencia interna de una persona desplaza su temporización circadiana real y no al revés.
Por qué es importante
Una prueba sanguínea práctica para la fase circadiana podría transformar la medicina clínica del sueño y la investigación a gran escala. Actualmente, determinar la temporización interna de una persona requiere protocolos costosos con múltiples muestras durante 24 horas en condiciones controladas para medir melatonina, algo poco práctico fuera de centros especializados.
Una prueba de una sola extracción permitiría a los médicos evaluar la disrupción circadiana en trabajadores por turnos, detectar trastornos del sueño por ritmo circadiano, monitorear la respuesta a la cronoterapia en trastornos del estado de ánimo y estudiar la temporización circadiana en enfermedades metabólicas y cardiovasculares a escala poblacional. El hecho de que unas 60 proteínas puedan proporcionar estimaciones de fase significativas hace que el enfoque sea más factible para su implementación clínica.
Limitaciones
Al tratarse de una preimpresión, este trabajo aún no ha completado la revisión por pares. La cohorte del UK Biobank es predominantemente blanca, británica y de 40 a 70 años, por lo que la generalización a personas más jóvenes, otros grupos étnicos y poblaciones no europeas requiere más pruebas. Las muestras de sangre del UK Biobank se recolectaron durante visitas clínicas diurnas, lo que limita el rango observable de fases circadianas y puede introducir sesgos. Las mediciones proteómicas y metabolómicas provinieron de un solo punto temporal por participante, por lo que los patrones circadianos se infirieron estadísticamente en toda la población en lugar de medirse dentro de cada individuo. La caída del rendimiento en FinnGen también resalta que la precisión en el mundo real dependerá de las condiciones de muestreo y la población.
Conclusión
Este estudio proporciona el mapa más completo hasta la fecha de cómo cambia el paisaje molecular de la sangre humana a lo largo del día y demuestra que las mediciones de proteínas por sí solas pueden estimar la hora circadiana interna con precisión útil. Con más validación y estandarización, una prueba sanguínea circadiana podría convertirse en una herramienta práctica para la medicina del sueño, la cronobiología y la investigación en salud poblacional.
Fuente
“Population-scale molecular reconstruction of human circadian phase from blood biomarkers.” Albiñana, Richmond, Wang, Urpa, Crouse, Zeng, Rosoff, Abdi; FinnGen; Li, Millwood, Ollila, Hickie, Gachon, Kramer, Ray, Wray. medRxiv, 13 de julio de 2026. DOI: 10.64898/2026.07.08.26356418. PMCID: PMC13409268. Esta es una preimpresión y aún no ha sido revisada por pares.
Traducido por Alessandra