Por primera vez, los investigadores han identificado factores de riesgo genéticos específicos para el trastorno límite de la personalidad, una afección que afecta hasta al 2% de la población pero que ha sido en gran medida ignorada por la genética psiquiátrica.
El estudio, publicado el 20 de julio en Nature Genetics, combinó datos de 27 cohortes independientes para realizar un estudio de asociación genómica amplia (GWAS) del trastorno límite de la personalidad (TLP). El análisis de 12.339 casos de TLP frente a más de un millón de controles identificó 11 loci genéticos asociados y nueve genes funcionales vinculados al trastorno.
“Ha sido poco estudiado desde esta perspectiva de la genética psiquiátrica”, dijo Fabian Streit del Instituto Central de Salud Mental en Mannheim, Alemania, autor principal del estudio.
Un trastorno que desafió el análisis genético
El TLP se caracteriza por inestabilidad emocional, relaciones turbulentas, imagen distorsionada de uno mismo y comportamiento impulsivo. Los pacientes suelen experimentar períodos de crisis aguda que requieren hospitalización. Se diagnostica aproximadamente tres veces más en mujeres que en hombres.
A pesar de su prevalencia y heredabilidad, con estudios de gemelos y familiares que sugieren que los factores genéticos representan entre el 46% y el 69% del riesgo, el trastorno se había resistido obstinadamente a la disección genética. El único GWAS anterior, publicado en 2017 por Witt y colegas, no encontró variantes significativas en absoluto.
El tamaño de la muestra fue el principal obstáculo. El TLP es menos común que la depresión o la esquizofrenia, y la naturaleza del trastorno, impulsado por crisis y con hospitalizaciones frecuentes, hace que reclutar un gran número de participantes para la investigación sea particularmente difícil.
“Es un paso extraordinario desde donde estábamos antes, con prácticamente ninguna investigación realizada sobre la condición a gran escala”, dijo Andrew McIntosh, psiquiatra de la Universidad de Edimburgo que no participó en el estudio.
Lo que muestran los números
El análisis de fase de descubrimiento examinó más de 6 millones de marcadores genéticos en 12.339 casos de TLP y 1.017.698 controles, una muestra extraída tanto de cohortes clínicas como de registros de biobancos. Esto identificó seis loci significativos. Una muestra de replicación independiente de 685 casos de TLP y 107.750 controles confirmó los seis.
Un metanálisis combinado agregó cinco loci adicionales que aún no se han replicado de forma independiente, elevando el total a 11.
La estimación de heredabilidad basada en SNP, la proporción de riesgo heredado que puede atribuirse a variantes genéticas comunes, alcanzó aproximadamente el 17%. Esto es sustancialmente más bajo que el 46% al 69% de los estudios de gemelos, pero esta brecha es típica de los rasgos psiquiátricos poligénicos. Refleja el hecho de que los SNP comunes representan solo una parte del panorama genético; las variantes raras, las interacciones gen-ambiente y los factores epigenéticos probablemente contribuyen al resto.
Pistas biológicas
Los nueve genes funcionales identificados se encuentran dentro o cerca de los loci asociados. Si bien las implicaciones clínicas inmediatas son limitadas y estos hallazgos no se traducen en una prueba diagnóstica o un tratamiento dirigido, proporcionan los primeros puntos de entrada moleculares para comprender la biología del TLP.
En comparación, la arquitectura genética de la esquizofrenia, que requirió más de una década de grandes estudios GWAS para revelar vías biológicas coherentes, ahora apunta a la función sináptica y el desarrollo neuronal. La genética del TLP se encuentra en una etapa igualmente temprana.
La modesta heredabilidad explicada por las variantes comunes también subraya la importancia de los factores ambientales, el trauma infantil, la invalidación y las alteraciones del apego, que son factores de riesgo bien establecidos a partir de estudios epidemiológicos. La genética y el ambiente, señaló Streit, “nunca pueden explicar o pintar el panorama completo” por sí solos.
“Este es un trastorno donde la genética es bastante importante”, dijo, “pero nunca puede explicar o pintar el panorama completo”.
Lo que viene después
Los 11 loci necesitan caracterización funcional, comprendiendo qué genes se ven afectados, en qué regiones cerebrales y a través de qué vías biológicas. Los cinco loci no replicados requieren confirmación independiente en cohortes adicionales.
El estudio también destaca la necesidad de un muestreo más diverso. Todos los participantes eran de ascendencia europea, como es típico en los GWAS psiquiátricos, lo que limita la generalización de los hallazgos.
Aún así, para un trastorno que no tenía asociaciones genéticas confirmadas hace una semana, el progreso es sustancial. La genética del TLP se ha unido ahora al creciente mapa de la genómica psiquiátrica, junto con la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión y el autismo, cada uno de los cuales requirió estudios de umbral similares para pasar de una pizarra en blanco a una hipótesis biológica.
Traducido por Alessandra